Терапевтические эффекты Biobran: улучшение симптомов преобладающей диареи или синдрома раздраженной толстой кишки

Терапевтические эффекты биобрана (арабиноксилана, получаемого из ферментированных рисовых отрубей): улучшение симптомов преобладающей диареи или синдрома раздраженной толстой кишки смешанного типа.

Пилотное, рандомизированное контролируемое исследование.

Кафедра гастроэнтерологии и метаболизма, Город Нагойя Университет Высшей Школы Медицинских Наук, 1 Кавасуми, Мизухо-Чо, Мизухо-Ку, Нагойя 457-0036, Япония

Okuda Naika Clinic, 2-9-3 Хината-чо, Мизухо-ку, Нагойя 467-0047, Япония

Академический редактор: Джианде Чен

Копирайт © 2014 Такеши Камийа и соавторы.

Это статья открытого доступа, распространяемая под лицензией  the Creative Commons с указанием авторства, что делает возможным неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе информации, при условии использования правильного названия оригинальной работы.  

Историческая справка. Недавно, было обнаружено, что воспаление слизистой оболочки легкой степени и/или иммунный дисбаланс нижнего желудочно-кишечного тракта является одним из механизмов, приводящих к возникновению симптомов у пациентов с синдромом раздраженной толстой кишки  (СРТК). По имеющимся сведениям Биобран, состоящий из арабиноксилана, полученного из рисовых отрубей, обладает разнонаправленной биологической активностью, включающей противовоспалительный и  иммуномодулирующий эффекты.  В связи с этим мы исследовали терапевтические эффекты Биобрана у пациентов, больных СРТК.

Метод. Сорок пациентов с преобладающей диареей либо смешанным типом СРТК были  в произвольном порядке направлены либо в группу «Биобран» для лечения Биобраном либо в группу «плацебо».

Терапевтическая эффективность и симптомы СРТК оценивались пациентами субъективно после 4 недель приема.

Результаты. По оценке общего состояние эффективность лечения подтвердили 63.2% пациентов группы «Биобран» и 30% пациентов группы «плацебо» (P < 0,05 группа «Биобран» по отношению к группе «плацебо»). При этом в группе «Биобран» наблюдалось значительное уменьшение признаков выраженности диареи и запора, а также снижение уровня С-реактивного белка (CRP). В группе никаких значительных изменений не наблюдалось.

Вывод. Назначение  Биобрана улучшило симптомы СРК. Вероятно, что противовоспалительные и иммуномодулирующие эффекты Биобрана могли бы быть полезными СРК-пациентов.

1.Введение

Синдром раздраженной толстой кишки (СРТК) – это общераспространенное функциональное расстройство кишечника,  при котором наблюдается чувство дискомфорта либо боли в животе, связанное с опорожнением кишечника либо с изменением работы кишечника, сопровождающимся его беспорядочным опорожнением. Многие исследования в Западных странах и Японии оценивают распространенность СРТК на уровне между 10% и 30% у взрослого населения.

СРТК – это хроническая проблема, которая оказывает влияние на все аспекты повседневной жизни и имеет значительное негативное влияние на качество жизни (КЖ).

Широко известно, что в развитие симптомов СРТК вносят вклад различные факторы. Хотя предлагается, что нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, сенсорная гиперчувствительность и психосоматические факторы  выступают возможными причинами развития СРТК, на данный момент какие-либо окончательные механизмы его возникновения не подтверждены.

В настоящее время доступно много методов лечения СРТК, начиная от назначения лекарств, таких как антагонист 5-HT₃ и антидепрессанты, и заканчивая нефармакологической терапией, включая гипнотерапию. Результаты лечения большинством из этих способов неудовлетворительные, и желательно появление новых подходов к определению причин, лежащих в основе патогенеза болезни. Не так давно общее признание получил тот факт, что воспаление слизистой оболочки легкой степени и/или иммунный дисбаланс нижней части пищеварительного тракта являются одними из механизмов, участвующих в возникновении дегенеративных симптомов у пациентов с СРТК.

По данным некоторых исследований при проведении биопсии у больных с СРТК обнаружено воспаление слизистой толстой кишки, прямой кишки и терминального отдела подвздошной кишки. В процессе этих исследований установлено, что в слизистой оболочке этих пациентов повышено количество воспалительных клеток, включая лимфоциты, дендритные и тучные клетки, и у ½ пациентов с СРТК обнаружены микро-очаги воспаления в комбинации с микроскопическим колитом. Более того, СРТК может возникнуть у 7%∼30% пациентов, переболевших острым энтероколитом. Такая форма заболевания называется постинфекционным СРТК (ПИ-СРТК).

Биобран представляет собой хорошо растворимые в воде модифицированные рисовые отруби, состоящие из полисахаридов, в основном, гемицеллюлозы арабиноксилана. Препарат в качестве функциональной биодобавки продавался в течение более 10-ти лет в 40 странах, в том числе в Северной Америке, Европе и Японии. Иммуномодулирующая активность Биобрана была доказана в ряде случаев. Некоторые исследования выявили, что прием Биобрана внутрь усиливает NK-клеточную активность у здоровых людей и старых мышей, пролиферацию лимфоцитов (T и B клеток), а также вызывает значительное увеличение некоторых цитокинов, а именно IFN-α, IL-6, IL-8, и IL-10. Кроме того, Биобран усиливает фагоцитоз E. Coli, вызывает значительную активизацию цитокинов нейтрофилами и моноцитами и снижение токсичности химиотерапевтических средств.  

Некоторые исследования изучили влияние иммуномодуляции на симптомы СРТК. Цель настоящего исследования заключается в изучении терапевтического эффекта Биобрана у пациентов с СРТК.

2. Методы

2.1. Организация исследования и пациенты

Данное пилотное исследование было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым. Для исследования были отобраны пациенты старше 20 лет, с различаемыми по Римским критериям III СРТК: СРТК с преобладанием симптома диареи (СРТК-Д) и СРТК смешанной формы (СРТК-С). Больные страдали от рецидивирующей боли либо ощущения дискомфорта в области живота, сочетавшимися с  мягким либо жидким стулом на протяжении не менее 2-х дней в неделю в течение предшествующих 3-х недель.

Принимавшие участие в исследовании должны были пройти колоноскопию и колонографию в течение 1 года после постановки диагноза, чтобы показать отсутствие участия каких-либо органических аномалий в формировании симптомов. Из списка участников исследования подлежали исключению:

(1) пациенты с желудочно-кишечными органическими поражениями, такими как язва желудка и двенадцатиперстной кишки, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит и панкреатит;

(2) пациенты, имевшие в анамнезе масштабное хирургическое вмешательство на органах брюшной полости;

(3) пациенты с подтвержденными сердечно-сосудистыми, желудочно-кишечными, метаболическими и психологическими проблемами либо  со злокачественными раковыми опухолями;

(4) беременные пациентки, а также пациентки, находящиеся в периоде лактации либо пытающиеся забеременеть.

Кроме того, для данного исследования не подходили пациенты, которые в течение 2 недель перед началом исследования использовали медикаменты, способные скорректировать желудочно-кишечную функцию.

Пациенты, принимающие средства нестероидной противовоспалительной терапии, стероиды либо антибиотики, также были исключены из списка участников организаторами исследования.

Если сопутствующие лекарственные препараты прописывались для лечения сопутствующих заболеваний до получения информированного согласия, эти препараты продолжались приниматься во время периода исследования без изменения дозировки и времени приема.

Иные сопутствующие терапии, которые влияют на оценку данного исследования, были запрещены до окончания исследования.

Пациентов выбирали по умолчанию между 1-м и 40-ым для приема либо 1 грамма порошка Биобрана (3.52 ккал, углеводы 752 мг, протеин 115 мг, липиды 0 мг, пищевые волокна 25 мг, вода 44 мг, Daiwa Pharmaceutical Co. Ltd., Токио, Япония) либо плацебо дважды в день в течение 4-х недель.

Данная дозировка Биобрана является общераспространённой для использования в качестве функциональной биодобавки. Порошок плацебо включал пищевые волокна и был идентичен Биобрану по объему, цвету и вкусу.

Каждый симптом СРТК оценивался на исходном уровне и по истечении каждой недели последующего лечения. Качество жизни оценивалось на основании специфических желудочно-кишечных проявлений и уровня тревоги пациентов с помощью самостоятельно заполняемого пациентом опросника перед началом и в конце лечения. Все аспекты протокола были одобрены Медицинским Комитетом по Этике Высшей Школы Медицинских Наук Университета города Нагойя (номер 211-2). Письменное информированное согласие был получено у всех пациентов перед исследованием в соответствии с Хельсинской Декларацией.        

2.2. Оценка симптомов.

 В конце лечения пациенты субъективно оценили общий терапевтический эффект. Субъективная общая оценка пациентами терапевтической эффективности на основании их состояния после лечения производилась по 5 категориям:

(1) заметно улучшилось,

(2) слегка улучшилось,

(3) не изменилось,

(4) не слишком хорошее и

(5) ухудшилось.  

Категории 1 и 2 были оценены как эффективные, категории 3,4 и 5 – как неэффективные. Чтобы исследователи могли оценить качество жизни и уровень тревоги пациентов, больные заполняли специализированный желудочно-кишечный опросник качества жизни, шкалу рейтинга симптомов желудочно-кишечного тракта (GSRS), психологический опросник и опросник "состояния и свойств тревожности" (ОССТ) перед началом лечения и по его завершении (через 4 недели).

Шкала GSRS включает 15 пунктов и использует 7-бальную шкалу Лайкерта, начинающуюся от «отсутствия дискомфорта» и заканчивающуюся «выраженным дискомфортом». 15 пунктов были объединены в 5 симптомо-комплексов: рефлюкс, боль в области живота, несварение, диарея и запор. Более высокий балл в комплексе GSRS означает больший дискомфорт. ОССТ –  опросник, состоящий из 40 вопросов: 20-ти вопросов о состоянии и 20-ти на тему уровня склонности к тревоге, был преобразован в систему подсчета баллов, стандартизированную для японской популяции.   

2.3. Лабораторное тестирование.

Образцы крови брались у всех пациентов до начала исследования и на протяжении 4-х недель лечения. Полный состав крови, картина крови, С-реактивный белок (СРБ), пропорция соотношения B-клеток к T-клеткам в периферических кровяных лимфоцитах и активность NK-клеток были использованы для оценки изменений воспалительной и иммунологической активности. Т -летки, процент B-клеток в в общем количестве лимфоцитов и активность NK-клеток были измерены с помощью проточной цитометрии и метода ⁵⁷Cr-высвобождения соответственно. Катехоламины плазмы, адреналин и норадреналин, были также изучены как маркеры стресса с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).   

2.4. Завершающий этап исследования и статистика.

Основной итогом данного исследования стала субъективная общая оценка эффективности Биобрана через 4 недели после лечения. Вторичными результатами были общие изменения и изменения каждого GRSR-показателя абдоминальных симптомов, изменение показателя ОССТ и изменение значений каждого лабораторного теста.

Значения были представлены как средние ± SD. Различия в средних значениях между группами «Биобран» и «плацебо» сравнивались с помощью критериев Стьюдента (t-теста) или U-теста. Значения СРТК симптома были оценены с помощью ковариационного анализа. Значения GSRS и ОССТ и значения лабораторных анализов между исходной стадией и последующими 4-мя неделями лечения сравнивались с использованием рангового критерия Вилкоксона либо парного выборочного t-теста сообразно обстоятельствам.

Глобальная оценка категориальных переменных проводилась с помощью критерия «Хи-квадрат». P начение < 0.05 считалось статистически достоверным.

3. Результаты

Данное исследование проводилось в 2006-2007 гг. 40 пациентов в возрасте 49.2 ± 15.1 лет, были привлечены к участию в данном клиническом исследовании и рандомизированы по 20 пациентов в группы «Биобран» и «плацебо». По подтипам СРТК согласно римским критериям III участники исследования распределялись следующим образом: 28 пациентов с СРТК с СРТК-Д и 12 СРТК-С пациентов.

В Таблице 1 отображены характеристики пациентов в начале лечения (Таблица 1). Как видно из таблицы, значительных различий в возрасте, поле, продолжительности заболевания либо количестве подтипов СРТК между группами «Биобран» и «плацебо» не было. Один пациент из группы «Биобран» был исключен из окончательного анализа, так как он не посещал госпиталь в течение последующих 4-х недель лечения (Схема 1).  

3.1. Оценка симптома и эффективность лечения.

Общая оценка была эффективной у 63,2% пациентов группы Биобран и 30% пациентов группы плацебо (P = 0.0465) (Таблица 2).

Значения исходной отметки и изменения в показателях GSRS и ОССТ до и после 4 недель лечения представлены в Таблице 3.

Из нее видно, что значительных отличий по всем GSRS показателям как на исходной уровне, так и через 4 недели лечения между группами «Биобран» и «плацебо» не было. Значительное улучшение общего состояния и уменьшение симптомов рефлюкса, диареи и запоров в показателях GSRS наблюдалось после приема «Биобрана».

Однако в GSRS показателях группы плацебо никаких значительных изменений не наблюдалось ни в целом, ни в частных случаях. Кроме того, никаких значительных изменений не наблюдалось в показателях ОССТ как у больных принимавших Биобран, так и у больных, получавших плацебо (Таблица 3). 

3.2. Лабораторные исследования.

Изменения в показателях гематологических и серологических исследований показаны в Таблице 4.

Здесь изначально во всех основных показателях не наблюдалось сколь-либо значительных различий, за исключением количества тромбоцитов между группами «Биобран» и плацебо.

После приема Биобрана у пациентов этой группы процент нейтрофилов был значительно ниже, чем в группе «плацебо», в то время как процент B-клеток в группе «Биобран» был выше, чем в группе «плацебо».

Процент лимфоцитов в белых клетках периферийной крови (БКК), процент B-клеток в лимфоцитах и активность NK клеток после приема Биобрана были значительно повышены в сравнении с исходными значениями.

Помимо этого, процент нейтрофилов в БКК и значение CRP были значительно снижены по сравнению с исходными значениями в группе «Биобран». Эти изменения не наблюдались после приема плацебо.   

Группа плацебо продемонстрировала значительное уменьшение в периферической крови количества тромбоцитов.

Никаких значительных изменений не наблюдалось в показателях концентрации катехоламинов в сыворотке крови в каждой из 2-х групп.

Рисунок 1: Бок-схема участников исследования.

После приема Биобрана

N = 20

После приема плацебо

N = 20

Последующее врачебное наблюдение Синдром отмены Последующее врачебное наблюдение

N = 1

N = 40

1 неделя 4 N = 19 неделя 4 N = 20

Таблица 1: Клинические характеристики участников.

Значения средние ± SD.

СРТК, синдром раздраженной толстой кишки.

СРТК-Д, синдром раздраженной толстой кишки с преобладанием диареи.

СРТК-С, синдром раздраженной толстой кишки смешанного типа.

3.3. Побочные эффекты. Никаких побочных эффектов в группах Биобран и плацебо не наблюдалось.  

4. Обсуждение

Мы продемонстрировали терапевтические эффекты противовоспалительной и иммуномодулирующей терапии с помощью Биобрана у пациентов с СРТК. Была выявлена способность Биобрана улучшать симптоматику СРТК, по субъективным оценкам эффект от лечения Биобраном наблюдали более, чем 60% пациентов. Кроме того, принимавшие Биобраном пациенты продемонстрировали улучшение в соотношении различных форм лимфоцитов и  усиление NK-клеточной активности. GSRS значения как у пациентов с диареей, так и с запорами в связи с СРТК после приема Биобрана значительно улучшились по сравнению с исходными показателями.

Широко известно, что легкая степень воспаления и иммунологическая коррекция играют важную роль в развитии симптомов СРТК; считается, что СРТК связан с активизацией адаптивной иммунной реакции. В воспаленной слизистой кишечника повышена эпителиальная проходимость, что может позволить антигенам легко проникнуть в кровь и привести к повышению количества различных иммунных клеток и росту атипичной флоры кишечника. Дисфункция кишечника и активация пищеварительной иммунной системы могут повлиять на моторику желудочно-кишечного тракта и висцеральную чувствительность, которые предлагается считать патофизиологическими факторами развития СРТК.

В этом исследовании результаты лабораторных тестов отобразили противовоспалительные и иммуномодулирующие эффекты Биобрана. После приема Биобрана активность NK клеток увеличилась, и значение CRP значительно снизилось по сравнению с уровнями до начала лечения.

Кроме того, наблюдалось значительное улучшение в соотношении лимфоцитов в белых кровяных тельцах и процента B-клеток в лимфоцитах, также как и значительное снижение процента нейтрофилов. Гонум и соавторы показали, что Биобран является сильным модификатором биологического ответа, который работает посредством стимулирования различных типов защитных механизмов иммунной системы, таких как NK, T, и B клетки. Эти ранее полученные данные о Биобране подтверждают наш результат.

Значительное уменьшение количества тромбоцитов, однако, было обнаружено только в группе «плацебо». Причина этого эффекта частично возможна вследствие более высоких значений исходных отметок в группе «плацебо», чем в группе «Биобран». Однако нет никакой информации для объяснения этого результата. В некоторых клинических испытаниях предполагалось, что лечение с помощью различных пробиотических бактерий может улучшить симптоматику СРТК. Кишечная микрофлора играет важную роль в здоровье организма-носителя и обладает иммуномодулирующей способностью.  Пробиотические бактерии предлагают как средство модификации брюшной микрофлоры и их терапевтические эффекты могут повлиять на иммунную реакцию с помощью модулирования микробного баланса на слизистой оболочке  кишечного тракта. В нашем исследовании, прием Биобрана внутрь увеличил процент лимфоцитов и улучшил активность NK клеток, показав, что Биобран обладает иммуномодулирующим действием у пациентов  с СРТК. Кроме того, Биобран, который является полисахаридом, получаемым из рисовых отрубей, может благоприятно повлиять на микрофлору кишечного тракта. Однако точные биологические функции Биобрана до сих пор не слишком хорошо поняты. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить механизмы полезного действия Биобрана у пациентов с СРТК.  

Потенциал Биобрана напрямую влиять на психологический стресс и вегетативную нервную систему считался низким. Психологические факторы важны в патогенезе СРТК. Концентрация катехоламинов в сыворотке, включая норадреналин, поднимается под психологическим стрессом и преобладанием активности парасимпатической нервной системы. В данном исследовании никаких изменений ни в значениях ОССТ, ни в значениях катехоламина в сыворотке в результате приема Биобрана не было установлено, поэтому полагается, что нет прямой связи между действием Биобрана и психологическим стрессом.    

Первое ограничением данного исследования стал маленький размер выборки, так как исследование являлось пилотным, и не было данных по некоторым цитокинам, таким как IL, у участниках исследования до и после приема. Мы не смогли определить корреляцию между профилем иммунных клеток и выраженностью симптомов СРТК.  

В заключение следует сказать, что это первое исследование по изучению противовоспалительных и/или иммуномодулирующих эффектов у пациентов с СРТК. Мы выявили значительное улучшение симптоматики в случаях лечения Биобраном по сравнению с плацебо. Эти данные предоставляют возможность нового применения Биобрана в лечении пациентов с СРТК. Чтобы подтвердить наши результаты, необходимо проводить дальнейшие испытания в более широкой популяции.

Таблица 2: Общая оценка лечения Биобраном и плацебо

P = 0.0465 по сравнению с плацебо.

Таблица 3: Изменения в значениях шкалы баллов желудочно-кишечных симптомов (GSRS) и уровня личностной тревожности (ОССТ) между исходным уровнем и через 4 недели после начала лечения.

Значения средние ± SD; Никаких существенных изменений между группами «Биобран» и «Плацебо».

Таблица 4: Изменения в значениях гематологических и серологических исследований между исходной отметкой и 4 неделями после начала лечения.

Значения средние ± SD; ∗

P = 0.0184 по сравнению с «Плацебо»; ∗∗

P = 0.0384 по сравнению с «Плацебо».

CRP, C-реактивный белок; NOR, Норадреналин.

5. Заключение

Иммуномодулирующие эффекты Биобрана, модифицированного арабиноксиалана из рисовых отрубей, вероятно, способны улучшить симптоматику СРТК.

Использованные в работе сокращения

СРТК: синдром раздраженной толстой кишки

КЖ: Качество жизни

ПИ-СРТК: постинфекционный СРТК

NK клетка: клетка-натуральный киллер

ИФН: Интерферон

ИЛ: Интерлейкин

GSRS: Шкала оценки выраженности симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта

ОССТ: Опросник "состояния и свойств тревожности"

СРБ: C-реактивный белок

ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография

СРТК-Д: СРТК с диарей

СРТК-С: смешанный СРТК.

Столкновение интересов

Авторы заявляют об отсутствии столкновения интересов касательно публикации данного исследования.

Благодарности

Авторы выражают благодарность Доктору Мамду Гонеуму и Доктору Юзо Эндо за консультации по данной статье. Они также благодарят Daiwa Pharmaceutical Co. Ltd. за предоставление как порошка Биобрана, так и порошка плацебо, а также за помощь в представлении настоящей статьи. Данное исследовано частично было поддержано грантом Японского Общества Психосоматической Медицины по Желудочно-кишечным Заболеваниям.

Оригинальная версия статьи