Доказательное исследование Биобрана/ Mgn-3, содержащего арабиноксилан, в качестве комплементарной терапии для традиционного лечения рака

СУ Лян Оои, MMath, К Bhsc (Comp Med)(1), Дебби Макмаллен, BHSc (Comp Med)(2), Терри Голомбик, доктор медицинских наук, Dipl Nut (3), и Сок Чхон Пак, доктор медицинских наук (2)

Абстракт

Введение: Традиционное лечение рака, включая хирургию, химиотерапию и лучевую терапию, может оказаться недостаточным для уничтожения всех злокачественных клеток и предотвращения рецидивов. Интенсивное лечение часто приводит к депрессии иммунной системы, лекарственной устойчивости и интоксикации, что затрудняет получение ожидаемых результатов. Биобран / MGN-3 представляет собой стандартизированный концентрат арабиноксилана, который был предложен в качестве иммуномодулятора на основе растительного сырья, способного восстановить вызванное опухолью нарушение естественной иммунной системы, включая активность клеток-натуральных киллеров (NK) для борьбы с раком, дополняющей обычные методы лечения. 

Цели: Всесторонне проанализировать имеющиеся данные о влиянии и эффективности MGN-3 в качестве дополнительной терапии для традиционной терапии рака. 

Методы: системный поиск протоколов баз данных и «серой» литературы с первичными исследованиями, сообщающих о действии MGN-3 на рак и на лечение рака. 

Результаты. В этот обзор были включены тридцать полнотекстовых статей и тезисы 2 конференций. Установлено, что MGN-3 обладает иммуномодулирующими противораковыми эффектами и может работать синергически с химиотерапевтическими агентами in vitro. Показано, что в мышиных моделях MGN-3 действует против канцерогенных агентов и ингибирует рост опухоли либо сам по себе, либо в сочетании с другими противораковыми соединениями. Было найдено 14 успешных клинических случаев лечения MGN-3. Было обнаружено 11 клинических исследований, в том числе 5 пре/пост нерандомизированных исследований и 6 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ). Описанные эффекты включают усиление иммунопрофиля, снижение побочных эффектов, улучшение результатов лечения; в одном из РКИ установлено значительное повышение выживаемости. Нет сообщений о неблагоприятных последствиях лечения MGN-3. Большинство клинических испытаний –  небольшие исследования с небольшой продолжительностью. 

Заключение. Имеется достаточное количество доказательств того, что MGN-3 является эффективным иммуномодулятором, который может дополнять традиционную онкотерапию. Однако для укрепления доказательной базы необходимы масштабные РКИ MGN-3.

Ключевые слова: MGN-3, Биобран, Арабиноксилан, Ribraxx, систематический обзор, рак, альтернативная медицина, химиотерапия, хемопротекция, иммуномодуляция, иммунотерапия, вспомогательная терапия, рисовые отруби, аденокарцинома, канцерогенез. Отправлено 11 июня 2017 года; отредактировано 6 августа 2017 года; принято 12 сентября, 2017.

Введение 

Рак  – основная причина смертности: по данным статистики 14,1 миллиона новых случаев и 8,2 миллиона смертей от рака произошло во всем мире в 2012 году ¹. Традиционное лечение рака, включая хирургию, химиотерапию и лучевую терапию, которая направлена на устранение раковых клеток, может быть эффективным в краткосрочной перспективе ². Однако такого подхода недостаточно для уничтожения всех злокачественных клеток, особенно при распространенном раке, что приводит к рецидиву. Повторные циклы интенсивного лечения могут подавлять иммунную систему, стимулировать химиотерапевтически и радиотерапевтически резистентные опухоли, а также приводить к местной и общей интоксикации.³ Иммунотерапия, в которой нехимические биологические вещества, называемые модификаторами биологического ответа (BRM) или иммуномодуляторами, используются для индуцирования или восстановления естественной защитной способности организма для борьбы с раком, ⁴ в настоящее время признается важной стратегией лечения, которая может работать в сочетании с традиционной терапией.^5,6

Биобран/MGN-3 Арабиноксилан (MGN-3) представляет собой смесь натуральных гемицеллюлоз, полученных из рисовых отрубей, частично гидролизованных ферментами грибов шиитаке (экстракт мицелия Lentinus edodes). Он разработан и изготовлен в Японии компанией Daiwa Pharmaceutical Co, Ltd и продается во всем мире в качестве нетоксичной пищевой добавки под разными торговыми марками, такими как BioBran (Биобран) (во всем мире), Lentin Plus (Япония / Азия), Ribraxx (Австралия / Новая Зеландия), BRM4 (Соединенные Штаты) и др.⁷ Основной химической структурой MGN-3 является арабиноксилан с ксилозой в основной цепи и полимером арабинозы в боковой цепи. Результат анализа метилирования показывает, что сложная структура гетерополисахарида (арабиногалактан, арабиноксилан, арабинан, β-1,3: 1,4-глюкан) обеспечивает иммуномодулирующие механизмы и противоопухолевую активность MGN-3 ⁸. Использование MGN-3 как BRM на растительной основе, способствующего улучшению работы истощенной иммунной системы во время и после традиционной терапии рака, требует подтверждения результатами научных исследований и положительными результатами применения в клинической практике.⁹

Цели исследования

Провести всесторонний обзор литературы по имеющимся данным о влиянии и эффективности MGN-3 в качестве дополнительной терапии для поддержки традиционной терапии рака.

Методы

Систематические поиски проводились с использованием исследовательских баз данных, включая PubMed, ProQuest, MEDLINE, EBSCOhost (All), Cochrane CENTRAL, Embase и EBM Review (All) без каких-либо ограничений по году публикации. Используемые ключевые слова включают «MGN-3», «BioBran», «arabinoxylan», «рисовые отруби» и «растительные иммуномодуляторы» в сочетании с «раком» или «химиотерапией». Кроме того, сборник статей об MGN-3, опубликованных на BioBran Research Foundation (10), официальном сайте MGN-3 (https://biobran.org), англоязычной версии сайта Daiwa Pharmaceutical (http: // www. Daiwa-pharm.com/english) и ссылки во включенных в них статьях были исследованы вручную. Критерии включения: (1) первичные исследовательские отчеты, опубликованные на английском языке, включающие in vitro, in vivo, клинические исследования и отчеты о случаях заболевания, и (2) исследования, посвященные воздействию MGN-3 на любую форму рака при изолированном лечении или в качестве комбинированной терапии/ комбинированным эффектам MGN-3 с одним или несколькими химиотерапевтическими агентами / действию MGN-3 на больных раком.

Результаты 

Результаты поиска 

Результаты систематического поиска были проведены 2 авторами (DM и SLO) независимо друг от друга в период с марта по май 2017 года. В результате изысканий было найдено 166 уникальных записей. После первоначального отбора 48 статей были оценены на предмет соответствия критериям отбора. Шестнадцать статей были исключены по следующим причинам: дублирование (5),^11-15 не ориентированы на рак (7),^16-22 не первичные исследования (3) ^23-25 , также была исключена 1 статья, опубликованная на японском языке. В обзор включены 26 полнотекстовых статей,  тезисы докладов 2 конференций, состоящий из 7 обзоров исследований in vitro;^27-33 1 статья с отчетами о результатах как in vitro, так и in vivo исследований;³⁴ 7 in vivo исследований;^35-41 6 отчетов о клинических случаях;^42-47 и 11 клинических исследований,^48-58 одно из них также включало отчеты наблюдений за отдельными пациентами впослествии.⁴⁸ Последовательность поиска литературы представлена на рисунке 1.

p.p1 {margin: 0.0px 0.0px 10.0px 0.0px; font: 11.0px Calibri; color: #000000; -webkit-text-stroke: #000000} span.s1 {font-kerning: none} span.s2 {font: 7.3px Calibri; font-kerning: none}

Рис. 1. Блок-схема поиска литературы (на основе PRISMA [предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и Мета-анализов] 2009)

Исследования In Vitro

Характеристики исследований in vitro приведены в таблице 1. В этих исследованиях были продемонстрированы как иммуномодулирующие, так и синергические противоопухолевые эффекты MGN-3.

Иммуномодулирующее Противоопухолевое Действие. 

Рост плоскоклеточной карциномы (SCC13) был остановлен после инкубации с MGN-3 в течение 72 часов.²⁷ Остановка развития опухолевых клеток сопровождалась увеличением апоптоза при посредстве рецептора смерти CD95. В культуре опухолевых клеток (Т-клеточный лейкоз человека HUT 78), предварительно обработанных MGN-3  с агонистическим анти-CD95-антителом, наблюдалось увеличение скорости апоптоза более чем на 200%. Эффект был дозозависимым.²⁸ По сравнению с покоящимися NK-клетками стимулированные MGN-3 NK-клетки индуцировали более высокую экспрессию ассоциированных с активацией рецепторов CD25 и CD69. Постоянно наблюдалось статистически значимое увеличение цитотоксичности стимулированных NK-клеток MGN-3 в отношении нескольких типов раковых клеток, но цитотоксичность в отношении нормальных клеток отсутствовала.³⁴

Синергический Противораковый Эффект. 

MGN-3 работает синергически с натуральными противораковыми продуктами, такими как как saccharomyces cerevisiae (сахаромицеты, пекарские дрожжи) и куркумин, равно как и с химиотерапевтическими препаратами (даунорубицином и паклитакселом) дозозависимым образом. Гонеум и Голлапуди ^29,30 подтвердили способность MGN-3 ускорять ход фагоцитоза с пекарскими дрожжами при раке молочной железы и увеличивать индуцированный дрожжами апоптоз клеток рака молочной железы (BCCs).^29,30 После инкубации различных BCCs (MCF-7, ZR-75, HCC70) с убитыми высокой температурой S. cerevisae и MGN-3 наблюдалось 2-кратное увеличение прикрепления и поглощения дрожжей обработанными клетками MCF-7, по сравнению с необработанными клетками, в зависимости от времени.³⁰ Обработка с MGN-3 также привела к в 1.8-2.5-кратному увеличению процента апоптоза в различных клеточных линиях BCCs.²⁹ Эффект фагоцитоза дрожжей и усиления апоптоза отсутствовал в нетуморогенных клетках молочной железы.³⁰ Культивируя линию клеток множественной миеломы человека (MM) U266 с MGN-3 (50 или 100 мкг/мл) и куркумином (2,5-10 мкм) в течение 3 дней, Гонеум и Голлапуди³² также выявили, что пролиферация клеток U266 ингибируется MGN-3 при изолированном действии или куркумином при изолированном действии.³² Однако оптимальный синергетический эффект наблюдался при комбинации 100 мкг/мл MGN-3 и 10 мкм куркумина и характеризовался 87% снижением числа клеток U266 и 2,6-кратным увеличением процента апоптотических клеток U266.³²

Показатели выживаемости BCC (клетки MCF-7 и HCC70) были измерены после культивирования в течение 3 дней с различными концентрациями даунорубицина (1 × 10-9 до 1 × 10-6 М) с добавлением или без добавления  MGN-3 (100-1000 мкг / мл).³¹ Добавление MGN-3  привело к увеличению накопления даунорубицина в раковых клетках и значительному снижению выживаемости клеток MCF-7 (в 5,5 раза) и клеток HCC70 (в 2,5 раза) по сравнению с BCC, обработанными только даунорубицином. Было продемонстрировано, что MGN-3 с помощью аналогичного экспериментального исследования сенсибилизирует неметастатические BCC MCF-7 человека и метастатические мышиные BCC 4TI к паклитакселу, повышая их восприимчивость к химиотерапевтическому агенту более чем в 100 раз. Синергические эффекты включают повреждение ДНК, повышение апоптоза и ингибирование пролиферации клеток BCC.³³

Исследования In Vivo

Параметры исследований in vivo приведены в таблице 2. 

С помощью различных мышиных моделей эти исследования показали, что MGN-3 может потенциально предотвратить рак, ингибировать его рост и работать синергически с другими химиотерапевтическими агентами.

Профилактическое действие эффект против канцерогенных агентов.

Значительно более низкие показатели дисплазии и рака желудка наблюдались у самцов крыс Wistar, которым вводили канцероген метилнитронитрозогуанидин (MNNG) совместно с MGN-3, по сравнению с теми, кто получал только MNNG.³⁹ Наблюдаемые превентивные эффекты MGN-3 включают подавление опухолевого маркера Ki-67 , повышение активности апоптотических клеток рака желудка через митохондриально-зависимый путь и защиту от снижения уровня лимфоцитов.³⁹ Самцы крысы-альбиносов, предварительно обработанные MGN-3 до приема канцерогенного N-нитрозодиэтиламина (NDEA) и четыреххлористого углерода (CCl4), показали значительное снижение заболеваемости опухолями печени, заметное уменьшение процентной доли предэкластических очагов в паренхиме печени и ингибирование развития гепатоцеллюлярной карциномы по сравнению с контрольной группой. Обработанные MGN-3 крысы также могли поддерживать близкие к нормальным уровни диагностических маркеров печени.⁴¹

Таблица 1. Характеристика включенных исследований in Vitro.

p.p1 {margin: 0.0px 0.0px 10.0px 0.0px; font: 11.0px Calibri; color: #000000; -webkit-text-stroke: #000000} span.s1 {font-kerning: none} span.s2 {font: 7.3px Calibri; font-kerning: none}

Ингибирование роста раковых опухолей. 

Самки швейцарских мышей-альбиносов, носители солидных опухолей карциномы Эрлиха (SEC), получали внутрибрюшинные инъекции MGN-3^,37,38. По сравнению с мышами контрольной группы, у мышей, пролеченных MGN-3, наблюдалась значительная задержка роста опухоли. Это подтверждалось измерениями объема (у 63,27%) и веса новообразования (у 45,2%). При этом каких-либо связанных с лечением побочных эффектов не наблюдалось.³⁷ Было показано, что противораковые механизмы MGN-3 являются иммуномодулирующими за счет регуляции фактора некроза опухоли-α (TNF-α) и интерферона-γ (IFN- γ) и подавления интерлейкина-10 (IL-10), а также индуцирования апоптоза в клетках SEC.³⁷ В крови и печени обработанных MGN-3 животных отмечалось повышение уровней антиоксидантных ферментов, таких как супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза, каталаза и глутатион-S-трансфераза, до уровня, сопоставимого с нормой.³⁸ Эффективность лечения MGN-3 была более выраженной у мышей, которые лечились на более ранних стадиях заболевания. Мышей NOD-scidIL-2Rgnull, которым привили клетки нейробластомы, лечили внутривенной NK-клеточной терапией, используя либо свежие NK-клетки, либо NK-клетки, активированные MGN-3 в течение ночи. У мышей, пролеченных активированными MGN-3 NK-клетками, были отмечено увеличение уровня маркеров активации NK-клеток, значительное ингибирование роста нейробластомы и более высокая выживаемость по сравнению с контрольными группами.³⁴

Синергические эффекты с химиотерапевтическими агентами. 

Самок швейцарских мышей-альбиносов, привитых клетками асцитной карциномы Эрлиха, лечили только паклитакселом, только MGN-3 или MGN-3 в комбинации с паклитакселом. Опухоли были значительно меньше по объему в группе MGN-3+паклитаксел: на 88% по сравнению с контрольной группой, на  77% –  по сравнению с группой с паклитакселом  и на 59% – с группой MGN-3. ⁴⁰ MGN-3 также может потенциально защитить от неблагоприятного воздействия химиотерапевтических агентов. Белые крысы линии Sprague-Dawley, которых кормили MGN-3, были более здоровыми и набирали вес. После введения дозы цисплатина или доксорубицина у них были менее выражены проявления диареи и общей патологии кишечника по сравнению с контролем.³⁵ Аналогично, прием внутрь и внутрибрюшинное введение MGN-3  защищал самок мышей с BALB от значительной потери веса, связанной с инъекцией цисплатина.³⁶

Таблица 2. Параметры включенных исследований in Vivo.

Клинические случаи 

В приведенных отчетах^42-48 рассказано о 14 успешных клинических случаях терапии MGN-3. Характеристики и результаты лечения пациентов приведены в таблице 3. Большинство пациентов старше 50 лет,  только двое моложе этого возраста, о возрасте еще 2 пациентов не сообщается. Типы первичного рака в этих случаях включали лейкемию (2), рак простаты (1), рак груди (1), колоректальный рак (2), рак поджелудочной железы (1), рак печени (3), рак легких (2), рак кожу (1) и рак яичника (1). Большинство пациентов начали принимать MGN-3 либо в сочетании с традиционным лечением рака, либо после его завершения. Дозировки MGN-3 составили 3 г / сутки, 6 г / сутки и 45 мг / на кг массы тела, препарат принимался перорально. В некоторых случаях MGN-3 сочетался с другими формами комплементарных терапий, включая ACM π-воду, ⁴³ био-воспроизводящий белок (BRP), ⁴⁴ и лектин омелы.^46,47

Таблица 3. Характеристики пациентов и результаты включенных отчетов о клинических случаях.

В случаях нетерминального рака сообщалось о следующих результатах: улучшение опухолевых маркеров и профиля иммунокомпетентности, уменьшение изначально отмечавшихся симптомов⁴⁴. Состояние пациентов стабильно без признаков рецидива рака при наблюдении⁴⁸; а также пациенты показали улучшение субъективного качества жизни (QoL): улучшения сна, аппетита, пищеварения, физической активности, снижение тревоги и боли. Также отмечалось уменьшение побочных эффектов во время химиотерапии и ремиссии рака.^46,47 В одном случае самолечения пациент отказался от дальнейшего традиционного лечения метастатической опухоли легкого после удаления первоначального поражения кожи. Метастатическая опухоль легкого после 34 месяцев самолечения MGN-3 не обнаруживалась.⁴⁵. В 3 случаях терминального рака с плохим прогнозом, как сообщалось, пациенты смогли прожить дольше, чем изначально оценивался их срок жизни, при этом отмечалось улучшение их качества жизни QoL и даже нормальная трудоспособность.^42-44

Клинические исследования

В этот обзор были включены 11 клинических исследований. Среди 11 клинических исследований 5 являются нерандомизированными пре/пост интервенционными ^{48,50,51,57,58} и 6 –  рандомизированными контролируемыми (РКИ) .^49,52-56. Параметры этих исследований суммированы в таблице 4 (нерандомизированные исследования) и таблице 5 (РКИ). 

Нерандомизированные пре/пост интервенционные исследования. 

Иммуномодулирующие эффекты MGN-3 были исследованы Гонеумом и Брауном.⁴⁸ Тридцать два онкопациента (различные злокачественные опухоли) со сниженной активностью NK-клеток после традиционного лечения рака были пролечены MGN-3 в течение 2 недель. Наблюдалось значительное увеличение активности NK-клеток (до десятикратного). Увеличение концентрации NK-клеток и их связывающей способности, увеличение пролиферации T и B-клеток in vivo и опухоль-ассоциированных  антигенов наблюдалось у отдельных пациентов.⁴⁸ Аналогичным образом Цунекава⁵⁰ сообщал о нормализации активности NK-клеток и улучшении клеток белой крови (лейкоцитов, WBC) в небольшом исследовании с участием 16-ти больных раком. Это были пациенты с различными злокачественными новообразованиями, которые прошли стандартную онкотерапию до начала терапии MGN-3 в течение 6 месяцев. Никаких субъективных или объективных побочных эффектов не было. В другом исследовании, однако, существенных изменений количества NK-клеток у 22 больных раком не наблюдалось после приема MGN-3 в течение 2 месяцев.⁵¹ Вместо этого наблюдался рост Т-хелперных (Th) -лимфоцитов по отношению к Т-регуляторным (Treg) лимфоцитам (CD4 + CD25 +) (Th: Treg), что демонстрировало эффект восстановления противоракового иммунитета на фоне терапии MGN-3. Тем не менее, из-за небольшого числа пациентов результаты не были статистически значимыми.⁵¹ Совсем недавно Голомбак с соавт. ⁵⁷ сообщил, что комбинированная терапия MGN-3 и куркумином помогла 20 пациентам с ранними В-клеточными лимфоидными злокачественными опухолями сдержать прогрессирование заболевания, привела к увеличению количества нейтрофилов и снижению скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Не было обнаружено существенных изменений количества клеток NK. Опять же, результаты этого исследования не имеют статистической силы.

Таблица 4. Характеристика включенных нерандомизированных клинических исследований.

Улучшение QoL на фоне приема MGN-3 были изучено исследователем Хаито с соавторами.⁵⁸ В общей сложности 35 пациентов с различными злокачественными новообразованиями получали комбинацию лектина омелы и MGN-3 в качестве дополнительной терапии в течение как минимум 6 месяцев во время или после обычного лечения рака. Пациенты ответили на вопросник с бинарными ответами с 8 вопросами, касающимися различных аспектов их QoL после лечения, включая боль, беспокойство, физическую активность, аппетит и сон, сообщая о субъективном улучшении физической активности и уменьшении побочных эффектов как наиболее важных преимуществах дополнительной терапии.⁵⁸

Рандомизированные контролируемые исследования. 

Эффекты улучшения QoL MGN-3 были ранее изучены в большом РКИ с 205 раковыми больными с различными прогрессирующими злокачественными новообразованиями на поздних стадиях (III-IV).⁴⁹ Проверка QoL пациентов путем наблюдения и диагностики во время исследования с использованием пользовательской шкалы оценки Тахара и Сано⁴⁹ показала, что пациенты, получившие MGN-3 в комплексе со стандартной комплементарной и альтернативной терапией (CAT), достигли более высокой выживаемости (54,2% против 35,8%) и имели лучший аппетит, чем контрольная группа, которая получала только стандартный CAT. Не было четкой разницы между группами в отношении процентных изменений увеличении/ уменьшении активности NK, но группа MGN-3 + CAT имела более высокий процент пациентов с неизменной NK-активностью по сравнению с группой, получающей только CAT ⁴⁹. Неясно, было исследование достаточно слепым.

Рандомизированное контролируемое клиническое исследование Банга с соавт. ⁵² можно рассматривать как первое клиническое доказательство противоопухолевой эффективности MGN-3. Участники этого 3-летнего РКИ состояли из 68 пациентов с раком печени I или II стадии. Более высокая выживаемость после второго года жизни (35% против 6,7%) и более низкий процент рецидивов заболевания (31,6% против 46,7%) у пациентов с раком печени, принимавших MGN-3, по сравнению с контрольными, были результатом применения MGN-3 в сочетании с традиционной онкотерапией у 38 пациентов.⁵² В качестве контроля были отобраны тридцать пациентов, получавших только обычные методы лечения. Также в группе MGN-3 наблюдалось значительное снижение уровня опухолевого маркера (α-фетопротеина [AFP]) и объема опухолей по сравнению с исходным уровнем, тогда как в контрольной группе не обнаружилось значительных изменений ни АФП, ни объема опухоли.⁵²

Таблица 5. Характеристика включенных в отчет рандомизированных контролируемых клинических исследований.

Было выявлено, что MGN-3 снижает вызванные химиотерапией побочные эффекты у пациенток с раком молочной железы, которые прошли 6 циклов химиотерапии в другом РКИ с 50 пациентами.⁵⁴ MGN-3 было назначен 25 пациентам за 1 неделю до и 1 неделю после каждого цикла химиотерапии, при этом контрольная группа получала только химиотерапию. Побочные эффекты оценивались по индивидуальной анкете, заполняемой пациентами в начале каждого цикла. Сообщалось о значительном снижении усталости, повышенном аппетите, отсутствии потребностей в приеме противорвотных средств и уменьшении выпадения волос по сравнению с контрольной группой.⁵⁴ В клиническом исследовании, опубликованном Итоном с соавт., с использованием специальной системы подсчета баллов было выявлено, что у проходящих химиолучевую терапию пациенток с раком шейки матки MGN-3 лучше, чем плацебо, снижает побочный эффект в форме диареи.⁵⁵ Неблагоприятные последствия ХТ были оценены по шкале Национального института рака (общие терминологические критерии для неблагоприятных событий [CTCAE] v3.0). Только у 2 пациентов в группе MGN-3 развились осложнения 2-ой степени (умеренные) во время химиотерапии, а контрольная группа имела тенденцию к развитию побочных эффектов более высоких классов, чем группа MGN-3. Пациенты, принимавшие MGN-3, также показали меньшее снижение количества лейкоцитов. Однако результаты этого экспериментального исследования, в котором участвовало только 20 пациентов, были незначительными из-за отсутствия достаточной статистической мощности.⁵⁵

В РКИ с 50 пациентами с CFS с различными злокачественными новообразованиями было выявлено, что у пациентов с синдромом хронической усталости (CFS), возникшим из-за рака или вследствие лечения рака, MGN-3 в комплексе с онкотермией может уменьшить симптомы CFS.⁵⁶ 25 пациентов, получавших 3 г / д MGN-3 и онкотермию раз в неделю имели значительно более низкие средние баллы по вопроснику усталости Чалдера (CFQ) по сравнению с исходным уровнем после 6 месяцев лечения. В контрольной группе пациентов, которые получали только обычную химиотерапию или лучевую терапию, не было отмечено значительного изменения средних показателей CFQ.⁵⁶ Влияние MGN-3 на врожденный иммунитет изучалось Холюжовой с соавт.l⁵³ в РКИ с 48 пациентами с множественной миеломой (MGN-3 группа - 32, плацебо - 16). Детальный анализ крови проводился до и в течение 3 месяцев лечения. Значительное увеличение активности NK, уровня миелоидных дендритных клеток и концентраций цитокинов, родственных Тh-клеткам 1-го типа, наблюдалось в группе MGN-3. Никаких существенных изменений в группе плацебо не наблюдалось. Следовательно, прием MGN-3 достоверно улучшил профиль врожденного иммунитета пациентов по сравнению с плацебо.⁵³

Рис. 2. Риск систематической ошибки (смещения): обзор мнений авторов о каждом из факторов риска систематической ошибки для каждого включенного исследования.

Оценки риска смещения. 

Мы оценили предвзятость проанализированных РКИ, используя Кокрановскую шкалу риска системной ошибки Биаса.⁵⁹ Результаты оценки суммированы на рисунках 2 и 3. Из-за недостаточной информации о рандомизации и «слепоте», в большинстве проанализированных РКИ есть неотчетливый риск смещения, по крайней мере, в одном или нескольких элементах при отборе, в ходе исследования и при анализе результатов. Только исследование Итона с соавт.⁵⁵ в этой статье считается с низким риском. Несмотря на это, данное исследование имеет высокий риск систематической ошибки выбора участников из-за того, что большой их процент (30%) исключается из оценки. ⁵⁵ Риски систематических ошибок низкие в большинстве других исследований, за исключением исследования Масуда с соавт. ⁵⁴, которое имеет неотчетливый риск смещения по всем пунктам оценки из-за недостаточной детализации опубликованной информации. Мы оцениваем исследование Такахара и Сано⁴⁹ как имеющее высокие риски предвзятости. Это исследование было проведено коммерческой больницей, специализирующейся на комплементарной и альтернативной терапии больных раком, поэтому риск смещения не может быть исключен из-за конфликта интересов. Влияние фармацевтической промышленности является потенциальным источником предвзятости. Только в исследовании Петрович с соавт.⁵⁶ предоставлена информация о финансировании и разъяснена роль партнеров по отрасли в исследовании, в других исследованиях эта информация не приводится.

Обсуждение 

Имеющиеся на данный момент доказательства подтверждают, что MGN-3 относится к BRM. MGN-3 представляет собой научно обоснованный, стандартизованный концентрат арабиноксилана растительного происхождения, который подобно патогенассоциированным молекулярным паттернам может стимулировать естественную иммунную систему организма для защиты от роста рака.⁴⁶ Влияние MGN-3 на повышение цитотоксической активности NK-клеток в несколько раз было наиболее заметно продемонстрировано в ряде исследований. ^34,48-50,53 Противораковая активность NK-клеток является предметом интенсивных текущих исследований, а иммунотерапия NK-клетками рекламируется как будущее иммунотерапии рака.⁴ Повышение активности NK связано с хорошим прогнозом у пациентов с метастатическим раком. ^60,61 Это может объяснить эффект продления срока жизни больных, принимавших MGN-3, о котором сообщается в ряде клинических исследований^49,52 и в сообщениях о клинических случаях.^42-44 Однако обработка MGN-3 не увеличивает абсолютные количества NK-клеток, как отмечено в клинических исследованиях, ^51,57, что является ограничением. У пациентов с раком с низким количеством NK-клеток (0,15 × 109 / л), как правило, более низкие показатели выживаемости, ^62,63, что указывает на то, что более низкий базовый уровень естественной противоопухолевой активности может снизить эффективность BRM. Хотя они могут в определенной степени извлечь пользу из усиления активности NK с использованием MGN-3, ⁴⁹, сочетая NK-клеточную терапию⁶⁴ с MGN-3, что может еще больше улучшить прогноз у этих пациентов – подход, который гарантирует будущее клиническое исследование.³⁴

Другие иммуномодулирующие эффекты MGN-3 включают: 

• повышение восприимчивости раковых клеток к апоптозу, опосредованному рецепторами смерти CD95²⁸; 
• влияние на продуцирование цитокинов плазмы (активирование TNF-α и IL-12 при подавлении IL-10) ³⁷; 
• усиление активности антиоксидантных ферментов³⁸; 
• улучшение пролиферации клеток Т и В⁴⁸; 
• улучшение концентрации Th-клеток, ^51,53 
• подавление клеток Treg⁵¹; 
• активацию дендритных клеток.^13,22,53 

Эти эффекты были подробно представлены Гонеумом⁶⁵ в недавнем обзоре, поддерживающем использование MGN-3 в качестве эффективного BRM в терапии рака.

MGN-3 был испытан в клинических исследованиях как вспомогательная терапия во время обычной химио- и лучевой терапии с эффектами, которые включают:

• улучшение иммунопрофиля, ^53,55 
• снижение побочных эффектов (диарея, тошнота, боль, усталость, анорексия , рвота), ^52,54-56,58 
• улучшение результатов лечения.⁵² 

Улучшение результатов и снижение побочных эффектов, в основном, объясняется улучшением баланса врожденной иммунной системы. Тем не менее, было показано, что MGN-3 также работает синергически с даунорубицином³¹ и паклитакселом^33,40 в доклинических исследованиях, а также с трансартериальной масляной хемоэмболизацией (TOCE) и подкожной инъекцией этанола (PEIT) при лечении рака печени в клиническом исследовании ⁵² , то есть повышается сенсибилизация раковых клеток к этим агентам. Необходимо провести дополнительные исследования для изучения таких синергических эффектов с другими химиотерапевтическими средствами и лучевой терапией, чтобы полностью изучить потенциал MGN-3 в качестве комбинированной терапии при традиционной терапии рака.

Рис. 3. График риска смещения: обзор мнений авторов о каждом риске смещения элемента, представленного в процентах по всем включенным исследованиям.

В качестве последующей терапии после обычного лечения рака MGN-3 продемонстрировал эффекты восстановления ослабленного иммунопрофиля, ^48-51 улучшение QoL и выживаемости пациентов с поздней стадией рака ⁴⁹, а также сокращение числа рецидивов.⁵² Такие результаты согласуются с клиническим опытом, о котором сообщалось в опубликованных описаниях клинических случаев.^42-47. Таким образом, MGN-3 также может рассматриваться как часть последующего поддерживающего лечения после обычной терапии рака. Не сообщалось о побочных реакциях в исследованиях, которые эксплицитно контролировали потенциальные побочные эффекты, вызванные MGN-3 in vivo37 и в клинических исследованиях⁵⁰. Ни о каких неблагоприятных последствиях лечения MGN-3 не сообщалось ни в одном из включенных клинических испытаний или клинических случаев. Кроме того, безопасность MGN-3 изучалась в серии исследований на животных. Медианная летальная доза (LD50) MGN-3 составляет более 36 г / кг, а «отсутствие наблюдаемого уровня побочных эффектов (NOAEL)» составляет 200 мг / кг / д или выше.⁶⁶ Поэтому стандартные дозы MGN-3 от 3 до 6 г / сут или 45 мг / кг веса в день являются чрезвычайно безопасными.

В настоящее время нет исследований по фармакокинетике MGN-3 и неизвестен уровень MGN-3 в сыворотке (личное сообщение из электронной почты доктора Мамду Гонеума в Университете медицины и науки имени Чарльза Дрю 4 августа 2017 года). Поскольку концентрации MGN-3, используемые в некоторых исследованиях in vitro, были очень высокими (500-1000 мкг / мл), ^28,29,31,33, неясно, могут ли эти концентрации иметь клиническую значимость. Хотя дозы MGN-3 (5-50 мг / кг веса), используемые для исследований in vivo^34,35,37-41, более точно соответствовали типичной дозе, используемой в исследованиях человека, без понимания фармакокинетики MGN-3, остаются вопросы, может ли более высокая биодоступность посредством внутрибрюшинной инъекции в некоторых исследованиях на животных ^36-41 быть применима к людям.

Клинические исследования MGN-3 все еще находятся на ранней стадии, и только небольшое количество РКИ доступно в литературе. Большинство из них – небольшие экспериментальные испытания с ограниченным числом участников (N˂ 100) и короткими сроками (<= 6 месяцев). На данный момент доступно только одно РКИ для поддержки клинических доказательств.⁵² Другие РКИ, имеющие достаточное число участников  (N = 205) и продолжительность (18 месяцев) ⁴⁹, страдают от методологических ограничений, включая неадекватную «слепоту», отсутствие контроля плацебо и потенциальный риск смещения из-за конфликта интересов. Следовательно, необходимы большие, хорошо продуманные долгосрочные плацебо-контролируемые РКИ для дальнейшей оценки эффектов MGN-3 в качестве дополнительной терапии для поддержки традиционной терапии рака.

Заключение. 

Имеющиеся в настоящее время данные доклинических исследований, клинических случаев и небольших клинических исследований показывают, что MGN-3 может быть эффективным BRM, дополняющим традиционную онкотерапию путем усиления иммунной системы пациента, особенно за счет повышения активности NK-клеток. MGN-3 представляется безопасным в применении, так как не имеется каких-либо неблагоприятных последствий, зарегистрированных на сегодняшний день. Он может использоваться в качестве дополнительной иммунной терапии для снижения побочных эффектов, улучшения результатов лечения и повышения долговременной выживаемости. Комбинация MGN-3 с новыми методами биологического таргетного лечения может открыть новые перспективы в терапии опухолей. Тем не менее, мы призываем к дополнительному изучению фармакокинетики MGN3, а также более тщательно разработанным РКИ для подтверждения его эффективности и укрепления доказательств в поддержку его клинического применения.

Заявление о наличии конфликта интересов. Автор(ы) не заявлял (и) о потенциальном конфликте интересов в отношении исследования, авторства и/или публикации данной статьи. 

Финансирование. Автор (ы) не получили финансовой поддержки для исследования, авторства и/или публикации этой статьи.