Новинка в России! Известен во всем мире.
(812) 648-22-23

Санкт-Петербург

8-800-333-04-37

Москва, Регионы
(звонок бесплатный)

Арабиноксилан из рисовых отрубей (MGN-3) усиливает эффект интервенционной терапии злокачественной гепатомы: трехлетнее рандомизированное клиническое исследование.

01 Октябрь 2010

Май Хон Ван, Тран Ван Рип, Нгуен Тиен Тин, Ли Ху Сонг, Трин Туан Дунг, Ли Ван Труонг, Ли Ван Дон, Тай Доан Ки, Дею Пан, Магда Шахин, Мамду Гонеум.

Отделы гепатогастроэнтерологии, томографической и функциональный диагностики, Молекулярной биологии, Патологии, Кардиоваскулярной ангиопластики и Иммунологии, 108 военный центральный госпиталь, Ханой, Вьетнам: Отделы внутренней медицины и Отоларингологии, Университет Медицины и Науки имени Чарльза Дрю, Лос-Анжелес, Калифорния, США.

Общее:

Предпосылки и цели: В процессе данного исследования изучалась эффективность арабиноксилана из  рисовых отрубей (MGN-3) в комбинации с интервенционной терапией (IT) при лечении пациентов, больных злокачественной гепатомой.

Пациенты и методы: в исследовании приняли участие 68 пациентов со злокачественной гепатомой (стадии I и II) . Все пациенты были разделены на контрольную группу больных, получающих IT (30 пациентов,) и группу больных,  получающих IT+MGN-3(38 пациентов). Больные распределялись по группам произвольно, согласно сгенерированному с помощью компьютера  рандомизированному списку. Исследование проводилось «слепым» методом: пациенты и исследователи не имели информации, используется в качестве вспомогательного лечения MGN-3 или нет. IT включала внутриартериальную масляную химиоэмболизацию (TOCE) или комбинацию TOCE с подкожными  инъекциями этанола(PEIT).

Результаты: пациенты в группе IT+MGN-3 показали: (1)меньший процент рецидивов заболевания: (31,6% (12/38) в сравнении с 46,7% (14/30) в контрольной группе); (2) более высокую выживаемость на второй год после лечения: 35% в сравнении с 6,7% вконтрольной группе: (3)значительно более низкий уровень альфа-фетопротеина: 38% снижение ( p=0,0001) в сравнении с исходным значением, в то время как в контрольной группе не было выявлено значительных изменений этого показателя; и (4) значительное уменьшение объема опухоли в сравнении с контрольной группой, в которой не было выявлено сколь либо значимых изменений размеров опухоли. Когда результаты были проанализированы по каждой из схем IT лечения, пациенты из подгруппы MGN-3+IT показали большую положительную восприимчивость к лечению в каждом изученном аспекте, чем пациенты из подгруппы, которых лечили только IT. Однако пациенты в подгруппе  MGN-3+ TOCE+PEIT показали меньшее снижение уровней AFP и большую продолжительность жизни после лечения, чем пациенты в подгруппе  MGN-3+ TOCE.

Вывод: MGN-3 в комбинации с IT может быть полезным при лечении злокачественной гематомы, и его применение в этих целях является предметом для дальнейшего исследования в клинических испытаниях.

Злокачественная гепатома (гепатоцеллюлярная карцинома, HCC) – это шестой по распространенности рак во всем мире. Ежегодно регистрируется 626 000 случаев заболевания(1,2). Прогноз для данной формы рака неутешительный: средняя выживаемость менее 6 месяцев. Этиология HCC главным образом связана с тремя основными эпидемиологическими факторами: инфекциями гепатита В и гепатита С, действием афлатоксина и циррозом (1,3). Интервенционные способы лечения (IT) включают трансартериальную масляную химиоэмболизацию (TOCE) и терапию подкожными инъекциями этанола (PEIT), радиочастотную абляцию (RFA) и криоабляцию (4). Однако максимальная продолжительность жизни  пациентов, которых лечат этими методами, все еще ограничена только двумя или тремя годами (5). Хотя предполагалось, что TOCE окажется эффективным лечением для неоперабельной HCC, увеличение выживаемости до сих пор не было подтверждено в рандомизированных исследованиях. Тем не менее, этот метод остается паллиативным лечением для HCC случаев, которые не поддаются резекции либо аблативной терапии. Несколько нерандомизированных исследований продемонстрировали полезный эфект трансартериальной химиоэмболизации (TACE), хотя это не было подтверждено в рандомизированных исследованиях (6). Кроме того, при лечении TACE возникают серьезные побочные эффекты и осложнения (7). PEIT  достаточно известен в качестве метода лечения HCC, однако он применяется в редких случаях.

Неутешительный прогноз для HCC пациентов вместе с низкой эффективностью доступных видов лечения подчеркивает необходимость поиска новых либо модифицирования нынешних методов интервенционной терапии.

В данном исследовании изучалось, может  ли IT (главным образом, TOCE, PEIT и RFA с MGN-3) в комбинации с арабиноксиланом из рисовых отрубей увеличить уровень выживаемости HCC пациентов. Было продемонстрировано, что MGN-3 является потенциальным модификатором биологических реакций (BRM) (8-11) и химиосенсибилизатором, который повышает чувствительность раковых клеток к  действию даунорубицина (13) и активизирует «рецепторы смерти» раковых клеток, способствуя CD95-индуцированному апоптозу (12). По результатам  исследований  процент выживаемости у пациентов с HCC пациенты, которых лечили IT+MGN-3, оказался более высоким, чем выживаемость пациентов, которых лечили только с помощью IT. 

 

Пациенты и Методы

 

MGN-3. MGN-3 – это денатурированная гемицеллюлоза, которая получается в результате реакции гемицеллюлозы рисовых отрубей с энзимами грибов Шиитаке. Она представляет собой арабиноксилан с ксилозой в основной цепи и полимером арабинозы в боковой цепи (8). Пациентов лечили MGN-3 в дозе около 1г в день, который виде порошка принимался  внутрь вместе с обедом в течение 12 месяцев одновременно с интервенционной терапией (см.ниже). MGN-3, общеизвестный, как Biobran или Lentin Plus 1000, был предоставлен компанией Daiwa Pharmaceuticals Co. Ltd, Токио, Япония.

 

Пациенты. В исследовании приняли участие 68 пациентов с HCC (54 больных мужского пола и 14 женского) в возрасте от 30 до 68 лет. Пациентов приняли в 108 центральный военный госпиталь в Ханое, Вьетнам, и произвольно разделили по автоматически сгенерированному компьютерной программой рандомизированному списку на 2 группы: группу   IT и группу IT+MGN-3. Обе группы и исследователи принимали участие в исследовании «вслепую». Группу IT (30 пациентов в возрасте от 17 до 51 года, из них 24 – мужчины и 6 –  женщины) лечили только интервенционной терапией, в то время как группу IT+MGN-3 (38 пациентов в возрасте от 19 до 49 лет, 30 мужчин и 8 женщин), лечили интервенционной терапией в комбинации с MGN-3. Исследование продолжалось в течение 3 лет (средняя продолжительность ± стандартное отклонение).

Добровольное согласие было получено ото всех участников. Протокол исследования соответствовал этическим рекомендациям Хельсинской Декларации 1975 года, что отражено в предварительном одобрении исследования Генеральным секретарем 108-огом Военного Центрального госпиталя VASLD Ханой, Вьетнам и экспертным советом организации в университете медицины и науки имени Чарльза Дрю, Лос-Анжелес. Калифорния, США.

Перед лечением клинические характеристики, характеристики опухоли и тактики лечения интервенционной терапией были определены для пациентов в каждой группе. Клинические характеристики HCC пациентов были изучены перед лечением в соответствии с типом инфекции гепатита и уровнем альфа-фетопротеина (AFP). В группе IT было 26 человек, инфицированных вирусом  гепатита В или С, в группе IT+MGN-3 –  35 человек. Количество пациентов с уровнями AFP трех категорий (>20, 20-500, и <500 нг/мл) составило 11, 7 и 12 соответственно в группе IT и 12, 10 и 16 соответственно в группе IT+MGN-3. Перед лечением также были изучены другие клинические показатели пациентов с HCC. Пациенты двух групп (IT и IT+MGN-3) страдали следующими симптомами: утомляемость (19 и 23 соответственно), боль в правом подреберье (22 и 27 соответственно), лихорадка (5 и 5 соответственно), дигестивные нарушения (3 и 5 соответственно), потеря веса (8 и 9 соответственно), желтуха (2 и 3 соответственно), гепатомегалия (11 и 15 соответственно), отсутствие этих симптомов (4 и 4 соответственно). Опухолевые характеристики HCC пациентов перед лечением были документированы по отношению к количеству, расположению, размеру опухолей и их уровню дифференциации. Таблица 1 суммирует количество пациентов IT группы и IT+MGN-3 группы по каждой упомянутой выше характеристике. При этом большинство пациентов в каждой группе имели только одну опухоль диаметром более 3 см, которая находилась в правой доле печени. Уровни дифференциации были охарактеризованы, как умеренные и плохие в каждой группе. Количество пациентов в каждой категории не слишком значительно различалось в двух группах (p > 0.05).

 

Интервенционные методы терапии (IT). IT–способы лечения HCC пациентов включали PEIT, TOCE и RFA. Количество пациентов в двух группах (IT и  IT+MGN-3) для каждого типа IT-терапии было следующим: TOCE (11 и 13 соответственно), TOCE+ PEIT (14 и 20 соответственно), PEIT (3 и 3),  TOCE+ RFA (2 и 2 соответственно). Количество пациентов в каждой подгруппе не было достоверно различным между двумя группами (p <0.05). Протоколы терапии зависели от размера опухоли, результата первого сеанса терапии и времени появления рецидива. Для TOCE, адриамицин (20-60 мг/курс лечения, средняя доза = 40 мг/курс лечения) был смешан с липиодолом (5-20 мл/курс лечения, средняя доза = 12 мл/курс лечения). Пациентов лечили каждые 1-2 месяца (от 2 до 5 курсов лечений, в среднем 3 курса лечения на пациента). PEIT терапия состояла из инъекций этанола (99,5%, 3-15 мл/курс лечения, средняя дозировка = 8 мл/курс лечения), которые проводились дважды в неделю (6 курсов лечения в неделю в среднем). Для опухолей радиусом до 2,5 см итоговый объем этанола (V)  рассчитывался по следующей формуле: V=4/3π(r+0,5 в 3 степени) (14).

Радиочастотная энергия для RFA лечения вырабатывалась при мощности 60 ватт для пятиминутного цикла, 2-4 цикла на сеанс лечения, 1-2 раза в неделю. Пациентов с опухолями менее 2 см в диаметре лечили один раз,  с опухолями 2-4 см пациентов 2-3 раза, в то время как пациентам с большими по объему опухолями назначали  3-5 курсов RFA. Данные RFA не были включены в исследование вследствие малого количества пациентов, получавших лечение.

 

Итоговая оценка. Эффективность лечения оценивалась  по итоговой общей реакции на лечение, уровню AFP, объему опухоли, наличию/отсутствию рецидивов и выживаемости.

 

Итоговая реакция на лечение. Было определено три типа реакции пациентов на лечение.

Реакция считалась положительной, если пациент не чувствовал себя утомленным, имел хороший аппетит, не ощущал боли в области печени, не страдал от лихорадки и набирал вес от 3 до 5 кг. Кроме того, при положительной реакции отмечалось уменьшение размера печени и отсутствие признаков желтухи и асцита.

Пациенты, которые не испытывали значительного упадка сил и болей, у которых не наблюдалась лихорадки, потери веса, желтухи либо асцита были определены в ареактивную группу.

Ответные реакции признавались неблагоприятными, если они были противоположны вышеупомянутым положительным реакциям. Помимо этого, у большинства пациентов в группе отрицательной ответной реакции  на снимках отмечалось увеличение размера опухоли либо ее рецидив и развитие метастаз,

 

Уровень AFP. Уровни AFP у пациентов были проанализированы с 6-тимесячным интервалом в течение 36 месяцев с использованием метода AFP Elisa Kit.

 

Объем опухоли. Объемы опухолей определялись с интервалом шесть месяцев в течение 36 месяцев с использованием компьютерного томографического (КТ) сканирования. Итоговые измерения опухолей показаны в таблице 4.

 

Рецидив. Рецидивы рассматривались в качестве вторичных факторов исследования. Пациентов исследовали на рецидив в 6-месячные интервалы в течение 36 месяцев. Если заболевание у пациента перед началом лечения находилось в стадии ремиссии, наличие опухолей в процессе исследования считалось рецидивом. Данные были предоставлены в статистических отчетах в виде процента пациентов с рецидивами заболевания.

 

Выживаемость. Первичным предметом исследования была выживаемость. Она была изучена с интервалом 2-3 месяца в течение 36 месяцев.

 

Таблица 1. Характеристики опухолей пациентов до лечения     

 

Характеристика

IT

IT+MGN-3 35

n=30

%

n=38

%

Число  пациентов с 1 опухолью

23

76,7

31

81,6

Число пациентов с 2 опухолями

7

23,3

7

18,4

Общее количество опухолей

37

100

45

100

Локализация опухоли

 

 

 

 

Правая доля

28

75,7

32

71,1

Левая доля

5

13,5

7

15,6

Обе доли

4

10,8

6

13,3

Размер (диаметр)

 

 

 

 

Менее 3см

4

10,8

5

11,1

От 3 до 6 см

20

54,1

23

51,1

Более 6 см

13

35,1

17

37,8

Дифференцировка

 

 

 

 

Хорошая

9

24,3

11

24,5

Умеренная

22

59,5

24

53,3

Плохая

6

16,2

10

22,2

 

Таблица 2. Действие лечения на уровень AFP (в группе в целом). Данные предоставляют средний уровень AFP. % изменения =100 * (( уровень после терапии) – (уровень после терапии)/(уровень до терапии)).

 

 

Лечение

Объем опухоли (см куб.)

Пациенты

Уровень AFP (нг/мл)

% изменений

Количество %

До лечения

После лечения

IT

≤200

17

57

292,8

316,5

+8%

 

>200

13

43

431,7

456,1

+6%

 

10- 1320†

30

100

353,0

376,97

+7%

IT+MGN-3

≤200

22

58

609,0

356,8

-30%

 

>200

16

42

511,4

260,4

-49%

 

10- 1320†

38

100

510,0

316,2

-38%

 

1 Диапазон объемов опухолей в группе.

 

Статистический анализ. Описательная статистика была использована для оценки главных характеристик (среднее значение, медиана и стандартное отклонение для непрерывных переменных и процентное соотношение категориальных переменных ). Хи-квадрат тест категориальных переменных был применен для определения статистического различия между группами. Значимые различия между группами для непрерывных переменных были определены с использованием непараметрического медианного теста, U-теста Манна Витни и теста Вилкоксона для ненормально распределенных данных, и двусторонних t-тестов, а также парных t-тестов для нормально распределенных данных, когда они подходили для этого типа анализа. Методом Каплана-Мейера оценивались условные вероятности наступления смерти в каждый момент времени, и на основании предела этих вероятностей оценивался уровень выживаемости в каждый момент времени. Р-уровни <,05 считались достоверными. Данные были проанализированы с использованием версии 1,5 SSPS (SSPS, Inc., IL,  США).

 

Таблица 3. Действие лечения на уровень AFP (в группе в целом). Данные предоставляют средний уровень AFP. % изменения=100 * (( уровень после терапии) – (уровень после терапии)/(уровень до терапии)).

 

Лечение

Пациенты

Уровень AFP (нг/мл)

% изменений

Количество

До лечения

После лечения

TOCE

11

433,5

360,9

-16%

TOCE +MGN-3

13

726,1

506,9

-30%

TOCE+ PEIT

14

242,2

382,6

+58%

TOCE+ PEIT +MGN-3

20

450,0

218,9

-51%

 

Таблица 4. Действие лечения на уровень AFP (в группе в целом). Данные предоставляют средний уровень AFP. % изменения=100 * (( уровень  после терапии) – (уровень после терапии)/(уровень до терапии.))

Лечение

Объем опухоли (см куб.)

Пациенты

Терапия

% изменений

Количество %

До

После

IT

≤200

17

57

92.7±12.3

97,6±35

+5%

 

>200

13

43

460.4±76.1

454,9±106,7

-1%

 

10- 1320†

30

100

252.0±258,7

252,5±324,3

+0,2%

IT+MGN-3

≤200

22

58

125,9±13,6

94,1±22,3

-25%

 

>200

16

42

481,7±56,6

288,3±47,9

-40%

 

10- 1320†

38

100

275,7±234,1

175,8±174,9

-36%

1 Диапазон объемов опухолей в группе.

 

Результаты

 

Реакция на IT лечение. На иллюстрации 1 показано, что 89% пациентов в группе  IT+MGN-3 и 80% пациентов в группе IT продемонстрировали положительную реакцию на лечение. Напротив, 5% пациентов в группе IT+MGN-3 продемонстрировали отрицательные побочные эффекты в сравнении с 13% в группе IT (p <0.05).

 

Уровни AFP. Уровни AFP у HCC пациентов были исследованы до и после лечения. Согласно общему объему опухолей пациенты были разбиты на подгруппы с объемом ≤ 200 см. куб. либо >200 см. куб. в группах IT и IT+MGN-3/ Результаты окончательных измерений уровня AFP показаны в таблице 2. Использование непараметрического U-теста Манна Витни в группе IT в целом показало увеличение уровня AFP на 7% (p=0,2) по отношению к уровню AFP до лечения. Прежде всего, увеличение в уровнях AFP от 6 до 8 процентов было отмечено у пациентов с общим объемом опухоли  ≤ 200 см. куб. либо >200 см. куб. В противоположность этому, группа IT+MGN-3 показала значительное уменьшение уровней AFP с 38% изменением по отношению к уровням  до лечения (p <0.001). В частности, значительное уменьшение уровней AFP, от 30% до 49% (p <0.05), было обнаружено у пациентов с объемами опухолей ≤ 200 см. куб. и >200 см. куб. (Таблица 2).

 

 

Рисунок 1. Общая реакция на лечение.  Была изучена общая положительная реакция, отсутствие реакции либо негативная реакция на лечение у пациентов в группах IT и IT+MGN-3. Измеряемые параметры включили утомляемость пациента, аппетит, боль в печени, размер печени, лихорадку, увеличение либо потерю веса, желтуху и асцит. Классификация реакций описана в разделе Пациенты и Методы. * p <0.05 и ** p <0.01 в сравнении с группой IT.

  

 

Рисунок 2. Многослойная компьютерная томография. Сканы IT+MGN-3 пациента. А: До лечения, у пациента была большая опухоль в правой части печен  размером 10*12 см. кв. на срезе. В: Через три месяца после лечения. размер опухоли уменьшился до 7*8 см. кв. на срезе, опухоль была четко контрастирована липиодолом. С: Через 6 месяцев после лечения размер опухоли еще больше умеьшился до 6*7 см. кв. на срезе ее, степень ее контрастирования липиодолом также снизилась, что отражает восстановление печени.

 

Пациенты также были распределены на подгруппы согласно IT - способам лечения и изменениям уровня AFP после лечения, что отражено в таблице 3. Пациенты в подгруппе TOCE продемонстрировали 16%-ное снижение уровней AFP, в то время как пациенты в подгруппе TOCE +MGN-3 показали 30%-ное снижение уровней AFP. Более того, пациенты в группе TOCE+ PEIT имели 58%-ное снижение уровней AFP, в то время как пациенты в подгруппе TOCE+ PEIT +MGN-3 продемонстрировали 51%-ное снижение уровней AFP p <0.01.     

 

 

Рисунок 3. Многолойные сканы и ангиограммы IT+MGN-3 пациента. А: Многослойное томографическое сканирование до лечения показало, что у пациента имеется большая опухоль в правой части печени размером 14*13 см кв. на срезе. В: Через 6 месяцев лечения КТ скан показал снижение размера опухоли до 5*6 см кв. на срезе. С: На ангиографии этого же пациента до лечения определялась печеночная артерия. D: Ангиография, проведенная сразу после лечения TOCE, показала, что правая печеночная артерия  полностью эмболизирована.

 

Таблица 5. Действие различных IT- способов лечения на объем опухоли (в подгруппе). % изменения=100 * (( уровень после терапии) – (уровень после терапии)/(уровень до терапии)).

 

Лечение

Пациенты

Треапия

% изменений

Количество

До

После

TOCE

11

272,8

262,5

-4%

TOCE +MGN-3

13

301,5

175,5

-42%

TOCE+ PEIT

14

303,4

313,4

+3%

TOCE+ PEIT +MGN-3

20

349,5

222,4

-36%

 

Объем опухоли. Объемы опухолей были изучены у HCC пациентов после лечения, результаты были разделены на две подгруппы согласно общему объему опухоли, ≤ 200 см. куб. либо >200 см. куб. К удивлению исследователей, в группа IT практически не наблюдалось никаких изменений объема опухолей (0,2%). Для сравнения, в группе IT+MGN-3 общий объем опухолей сократился на 36% (Таблица 4). Прежде всего, значительное снижение среднего объема опухоли на 25% (p <0.05) и 40% (p <0.05) наблюдалось у пациентов в группе IT+MGN-3  с объемами опухоли ≤200 см. куб. и >200 см. куб. соответственно. При этом у пациентов в соответствующих IT- группах не было обнаружено значительных изменений объемов опухоли. С помощью U-теста Манна Витни у пациентов в группе IT+MGN-3 также были определены значительные изменения объема опухоли в сравнении с контрольной группой (z=2.5 и p=0.01).

 

 

 

 

 

Рисунок 4. Рецидив опухолей после лечения у HCC пациентов в двух группах, сравненных в целом (IT и IT+MGN-3).

 

 

Рисунок 5. Процент выживаемости после лечения у HCC пациентов в двух группах, сравненных в целом (IT и IT+MGN-3).

 

Пациенты также были поделены на подгруппы согласно IT способу лечения и изменения опухоли в объеме после лечения, что проиллюстрировано в таблице 5. Пациенты в подгруппе TOCE продемонстрировали 4% уменьшение в объеме опухоли. В то время, как у пациенты в группе TOCE +MGN-3  отмечено 42%-ное уменьшение объема опухолей (p=0.01). При этом пациенты, которых лечили TOCE+ PEIT, показали 3%-ное увеличение в объема опухолей, в то время как в подгруппе TOCE+PEIT+MGN-3 наблюдалось 36%-ное уменьшение объема опухолей (p <0.01).

 

Изучение снимков. HCC опухоли были проанализированы с использованием многослойной компьютерной томографии и ангиографии. Результаты рентгенов пациентов группы IT+MGN-3 показаны на рисунках 2 и 3. Снимки многослойной компьютерной томографии на рисунке 2 четко демонстрирует массу опухоли, постепенно снижающуюся от размеров 12*10 см. кв. до 6*7 см. кв. в течение 6 месячного периода. Ангиограмма на рисунке 3 показывает уменьшение размера опухоли с 14*13 см. кв. до 4*5 см. кв. в течение 6-месячного периода.

 

Рецидив. Исследование на рецидив опухоли  в группах IT и IT+MGN-3 проводилось каждые 6 месяцев в течение трех лет. Как показано на рисунке 4, развитие рецидива в группе IT+MGN-3 было  снижено и достигло максимума через 30 месяцев после терапии (32%). В это же время процент рецидивов в группе  IT достиг 47%.

Когда пациенты были разделены на подгруппы согласно IT способам лечения, статистический анализ продемонстрировал незначительное различие в количестве рецидивов опухолей между подгруппами TOCE и TOCE +MGN-3. Однако в подгруппе TOCE+ PEIT рецидив был обнаружен у 43% пациентов в сравнении с 20% в подгруппе TOCE+ PEIT +MGN-3.

 

Выживаемость. Процент выживаемости HCC пациентов оценивался каждые 2-3 месяца. Как показано на рисунке 5, пациенты в группе IT продемонстрировали серьезное снижение уровня выживаемости. В то время как 63% больных этой группы оставались живыми в конце первого года, их количество снизилось значительно до 6,7% к концу второго года. А через 30 месяцев все пациенты умерли.

Для сравнения, в группе IT+MGN-3 были отмечены значительно более высокие уровни выживаемости, начиная с 76% в конце первого года, 35% в конце второго года и 11% в конце третьего года после начала лечения. Половина пациентов группы IT+MGN-3  оставалась в живых через 20 месяцев после начала лечения в сравнении с 15-тью месяцами для группы IT.

Когда пациентов поделили на подгруппы согласно IT способам лечения, то в подгруппе TOCE больные оставались живы, в среднем, в течение 14,8 месяцев после лечения, в сравнении с 16,5 месяцами для подгруппы TOCE +MGN-3. Примечательно, что пациенты, которых лечили TOCE+ PEIT, прожили, в среднем, 14 месяцев с начала лечения, в сравнении с 23,8 месяцами для TOCE+PEIT+MGN-3. Таким образом, это показывает увеличение времени выживаемости на 10 месяцев.

 

Обсуждение    

 

Невозможность IT вызвать значительный некроз раковых клеток и повлиять на низкие уровни выживаемости у HCC пациентов (3-5%) отражает неадекватность интервенционной терапии при лечении данного заболевания (15-17). Поэтому предпринимались многочисленные попытки для повышения эффективности IT. Например, использование интерферона-альфа (IFN-a) в комбинации с IT было предметом многих исследований, однако их результаты были противоречивыми. В то время как некоторые исследования показали, что лечение 5-FU- IFN-a улучшает выживаемость пациентов с прогрессирующей    HCC (18-20), иные исследования свидетельствовали, что такое лечение не приносит пользу при прогрессирующей HCC (21, 22). Кроме того, такие BRM, как PSK, лентинан и ОК-432 не оказали никакого эффекта в комбинации с 5-FU при лечении HCC (23).

Осознавая необходимость дальнейших исследований потенциала комбинации BRM-лечения HCC, данное исследование было направлено на изучение действия IT в комбинации с MGN-3.

MGN-3  в предыдущих клинических исследованиях продемонстрировал себя в качестве потенциального BRM (8-11), способного подавлять выработку Т-регуляторных (T reg) клеток, ответственных за связанное с раком снижение иммунитета (24). Более того, MGN-3 продемонстрировал противораковую активность (11,25) и способствовал улучшению выживаемости у раковых пациентов, которых лечили одновременно MGN-3 и противораковыми препаратами. (26)

В данном исследовании общие результаты показали, что добавление MGN-3 к IT усиливает его анти-неопластический эффект, провоцирующий некроз опухоли, и является причиной полезного действия лечения на уровне опухолевых реакций, рецидивов и выживаемости.

Когда результаты были проанализированы для каждого IT способа лечения в отдельности, подгруппы IT+MGN-3  показали более высокую реакцию на лечение во всех аспектах по сравнению с соответствующими IT подгруппами.

Примечательно, что пациенты в подгруппе MGN-3+TOCE+PEIT продемонстрировали большее сокращение уровней AFP и более продолжительное время выживаемости, чем в подгруппе MGN-3+TOCE. Однако рецидив, выживаемость и объем опухоли не слишком значительно различались между подгруппами TOCE и TOCE+PEIT.Таким образом можно предположить, что комбинация этих двух IT-способов лечения не увеличила их противораковый эффект.

Точный механизм, лежащий в основе потенциального противоракового эффекта комбинаций IT+MGN-3, все еще до конца не ясен.

Возможные механизмы действия MGN-3  на HCC можно отнести к его иммуномодулирующим эффектам. Есть много доказательств, что естественные клетки-киллеры (NK)  и дендритические клетки играют главную роль в иммунном контроле неопластических заболеваний, включая HCC (27-29). Роль MGN-3  в потенциальном  повышении активности NK-клеток у раковых пациентов (30), здоровых людей (9,31) и мышей (10) была подробно задокументирована и связана с ростом подавления различных злокачественных новообразований у людей и мышей, включая HCC (11,25,26).  MGN-3-ндуцированная активация клеток NK было установлена опосредованно на основании увеличения зернистого содержимого NK-клетки (1) и экспрессией ключевых рецепторов на поверхности NK-клетки, в том числе CD69, CD25 и ICAM-1 (CD54) (31).

Недавние исследования также показали, что MGN-3 является потенциальным активатором мутации дендритных клеток человека in vitro (32) и может подавлять T-reg лимфоциты у пациентов с локально ограниченными и метастатическими солидными опухолями, включая те, что находятся в печени (24).

Проводившиеся ранее исследования Suto и др. (23), не показали никаких изменений во времени выживаемости либо размерах опухоли при использовании различных BRM с 5-FU.

Наши контрастные результаты показывают статистически достоверные изменения выживаемости и роста опухоли при лечении  MGN-3+IT.

Это позволяет предположить, что иммуномодулирующий эффект MGN-3 более вероятен, чем иммуномодулирующий эффект ранее изученных BRM.

Кроме того, MGN-3 способен увеличить воздействие на HCC с помощью сенсибилизации раковых клеток к TOCE и PEIT.

Проведенные ранее исследования показали, что MGN-3 может сенсибилизировать лейкемические клетки человека, активируя рецепторы смерти и приводя к (CD95)-индуцированному апоптозу (12), а также повышать чувствительность клеток рака молочной железы человека к химиотерапевтическому веществу – даунорубицину.

Лечение MGN-3  способно уменьшить побочные эффекты TOCE. Проведенные ранее исследования показали потенциал MGN-3   в сокращении хемотоксичных эффектов. Сюда включается защита от общих патологических изменений и потери веса вследствие химиотерапии (33,34).

Также исследования людей с прогрессирующим раком показали, что MGN-3 увеличивает продолжительность их жизни и ее качество (26).

Было установлено, что MGN-3 является нетоксичным веществом и его прием для человека безопасен (9,35).

В заключение. HCC-терапия, в состав которой включен MGN-3, представляет собой новый подход к лечению с огромным клиническим потенциалом, который может быть использован в комбинации с иными IT-способами для усиления эффекта лечения. Проведенное исследование предоставило почву для дальнейших клинических исследований данной комбинации терапевтических методов. 

Оригинальная версия статьи

Консультация врача

Максим, Вологда

Большое спасибо производителям Биобран! Спасибо от моей сестры и всей нашей семьи!!! Сестра принимала его во время химиотерапии после операции по удалению рака молочной железы 2 ст. За два года...

06 Март 2015

Анастасия, Тула

Тетя (живет в Болгарии) лечилась от острого гепатита В. Ей врач сразу сказал, что нужно обязательно пить иммуномодулятор, чтобы не прицепилось еще каких инфекций, чтоб печень защитить, да и просто,...

06 Март 2015