Комплементарная терапия при раке простаты на гормонорезистентной стадии

Комплементарная терапия при раке простаты на гормонорезистентной стадии

Авторы: профессор Бен Пфайфер (Ben L Pfeifer), врач, доктор медицинских наук и профессор Бернар Эйкен (Bernhard Aeikens), врач.

Сейчас отмечается все больший интерес к комплементарной терапии у пациентов, страдающих раком простаты. Часто ожидания пациентов от таких методов лечения слишком высоки. В частности, комплементарное лечение не может заменить такие радикальные методы, как простатэктомию или лучевую терапию. На ранних стадиях заболевания, когда рост рака все еще ограничен простатой, комплементарная терапия, главным образом, направлена на усиление признанных стандартных методов лечения. Во время гормонорезистентной стадии заболевания, комплементарное лечение оказывается преимущественным благодаря своей  низкой токсичности.

Рак простаты – как далеко ушла современная медицина?

Рак простаты сегодня – это самая распространенная злокачественная опухоль, встречаемая у мужчин. Заболевание встречается чаще, чем рак легких. В Британии ежегодно регистрируется 32 000 впервые выявленных случаев заболевания. Примерно в 50% случаев можно ожидать прогрессирования болезни до неизлечимой стадии, и в 10-20% случаев уже при первичной установке диагноза определяются метастазы. Боле 10 000 мужчин ежегодно умирают от рака простаты в Великобритании. По отношению к общему числу летальных исходов вследствие различных заболеваний – 77 000 в год – это составляет 13% смертности по всей стране. Однако реальная  распространенность заболевания намного выше, так как лишь небольшое число случаев рака простаты диагностируется из-за медленного развития заболевания. Увеличение числа новых случаев заболевания можно объяснить улучшенной процедурой исследования при помощи простатического специфического антигена (ПСА). Так как рак простаты, главным образом, затрагивает пожилых людей, а продолжительность жизни в большинстве развитых обществ Западной Европы продолжает расти, то число новых случаев продолжает расти. Это – волнующая тенденция, так как мы на данный момент не можем предложить лечение, которое наверняка приведет к излечению болезни, продлению жизни пациента или, по крайней мере, не навредит ему. Наиболее информированные и требовательные пациенты будут предъявлять требования к урологам, радиологам и онкологам относительно предоставления компетентной и объективной информации о преимуществах и недостатках доступных терапевтических методов лечения. Сюда можно отнести и комплементарную терапию, так как все больше и больше пациентов стремятся найти менее травмирующее и менее токсичное лечение. 

На сегодняшний день радикальные способы терапии, например, простатэктомию и лучевую терапию, разумно применять, только когда рак ограничивается областью простаты и еще не появились метастазы. К сожалению, эти методы лечения приводят к большому проценту крайне нежелательных стойких побочных эффектов, например, эректильная дисфункция (импотенция) у 60-100%, нарушения работы прямой кишки у 15-40% и недержание мочи у 10-13% пациентов. Более того, результаты такого лечения все еще неудовлетворительные: сообщения о рецидивах болезни появляются в 20-50% случаев. Эффект местных способов лечения, таких как радикальная операция и лучевая терапия, очень сильно зависят от правильного определения состояния пациента. Довольно часто традиционные методы диагностики не позволяют правильно определить степень заболевания. Недооценка степени поражения приводит к тому, что у пациентов, перенесшие хирургическое вмешательство или прошедшие облучение, рак простаты продолжает прогрессировать, так как оказывается, что он  распространился за пределы органа и уже образовались микрометастазы. Радикальное лечение таких больных неэффективно. 

На данный момент не существует действенных способов лечения метастатического рака простаты. Влияние на уровень тестостерона посредством абляции, например, при орхидектомии или введении агониста рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона и антиандрогенов, очень часто приводит лишь к краткосрочному контролю опухоли (от нескольких месяцев до нескольких лет). Долгосрочные результаты неудовлетворительны и большинство пациентов с раком простаты переходят к гормонорезистентной стадии развития заболевания. На этой стадии происходит быстрое прогрессирование болезни и развиваются метастазы. Для того чтобы найти выход из данной ситуации, проводятся клинические исследования по усовершенствованию таких методов лечения, как химиотерапия, использование радиоизотопов (напр., самарий-153), методов блокировки факторов роста при помощи моноклональных антител, иммунной терапии (напр., вакцинация дендритными клетками), методов блокировки ангиогенеза, редифференциации клеток рака посредством ретиноидов и аналогов  витамина D, наконец, генная терапия. Но пока ни один из перечисленных методов не принес пациентам каких-либо значимых преимуществ.

Комплементарные методы лечения

По причине очень неприятных, часто стойких и необратимых побочных эффектов, а высокого уровня неэффективного лечения, многие пациенты с раком простаты ищут альтернативные или комплементарные методы лечения. Их ожидания очень часто нереалистичны, так как эффективность многих комплементарных методов лечения относительно подавления распространения рака или увеличения продолжительности жизни не доказана. На самых первых стадиях заболевания (когда рост раковых клеток ограничивается областью простаты), комплементарная терапия, преимущественно, усиливает действие общепринятых стандартных методов лечения. Для пациентов с метастазами, и пациентов с гормонорезистентной стадией рака ситуация несколько иная. Число таких пациентов, требующих применения только комплементарного лечения, позволяющего избежать токсического действия химиотерапии, постоянно растет. Следующие методы лечения, объединившие в себе фитотерапию, иммуннотерапию и антиоксидантную\ортомолекулярную терапию, показали себя особенно эффективными:

Рис. 1: Уровень специфического антигена простаты у 194 пациентов с раком простаты на гормонорезистентной стадии при лечении Prostasol, Curcumin complex, BioBran, IMUPROS^TM. Среднее значение (+\- стандартное отклонение) процентного изменения по сравнению с начальными показаниями (100%).

*Weeks – недели, deviation – отклонение  

Фитотерапия с Prostasol и Curcimin complex

Препарат Prostasol доступен в Великобритании, а также на европейском и американском рынке, в качестве пищевой добавки. Он содержит в себе различные ситостеролы (кампестерин, стигмастерол, брассикастерол), кверцетин (фитоэстроген, флаваноид), кору африканской сливы (pygeum), сереною ползучую (пальма сереноа), азиатский женьшень, имбирь (Zingiber officinale), крапиву двудомную (Urtica diotica), шлемник обыкновенный (Scutellaria) и трутовик лакированный (Ganoderma lucidum). Исследования препарата Prostasol проводились в двух независимых лабораториях Швейцарии, и ни одно из них не обнаружило в его составе синтетических ингредиентов, например, эстрогенов, противовоспалительных веществ, глюкокортикоидов или наркотиков. Примесей тяжелых металлов или пестицидов также не было обнаружено.

Пероральное применение 900-2800 мг препарата Prostasol снижает уровень специфического антигена простаты более чем на 50% за несколько месяцев примерно у 70% пациентов с раком простаты в гормонорезистентной стадии (см. Рис. 1 и 3). Такое сокращение уровня часто сопровождается уменьшением метастатических болей и общим улучшением качества жизни.

Примерно у 1\3 пациентов наблюдается снижение массы опухоли в первичной опухоли и\или метастазах (см. Рис. 4а,b – 5 a,b). Показатели общего анализа крови, параметры коагуляции, содержание электролитов в сыворотке крови, содержание ферментов в  сыворотке крови (АЛТ, СГОТ, щелочная фосфатаза, ГГТ), а также уровни билирубина, креатина и мочевины не изменяются во время приема Prostasol. В целом при приеме препарата отмечаются небольшие побочные эффекты, к которым относятся болезненные ощущения в области сосков у примерно 40% пациентов, метеоризм у 10% и кратковременная диарея у примерно 5% пациентов.  У менее 1% пациентов отмечен тромбоз поверхностных вен, хотя причинное отношение здесь неясно, так как само заболевание повышает риск тромбоза.

Экспериментальные исследования доказали, что большая часть составляющих препарата Prostasol может блокировать рост рака и индуцировать апоптоз клеток рака простаты. Такие фитостеролы, как кампестерин и бета-ситостерол, которые в больших количествах содержатся в овощах и фруктах, оказывают сильное антиоксидативное действие и повышают уровень апоптоза в раковых клетках простаты человека (андрогенозависимые клетки аденокарциномы простаты человека или LNCaP) в 4 раза. В экспериментах, проводимых над животными, эти фитостеролы способствовали предотвращению и росту клеток рака простаты и распространению метастаз. Иммуностимулирующее воздействие фитостеролов  на организм человека было подтверждено повышением количества и функциональности Т-клеток и NK-клеток в периферийной крови человека после приема препарата в течение 4 недель.

Недавние исследования Чан и его коллег (Chan et al.) показали, что экстракты шлемника содержат флаваноид байкалин, который даже при самых низких концентрациях вызывает апоптоз в 50% случаев в раковых клетках простаты DU145.

Экстракты крапивы жгучей, как известно, способны подавлять рост раковых клеток простаты. Исследователем Лихиусом и его коллегами (Lichius et al.) было определено, что  фракция полисахарида из корня крапивы блокирует рост 50% клеток карциномы простаты в метастазах лимфоузлов. Другие компоненты Prostasol обладают противоопухолевыми свойствами. Например, ганодерма, описывается, как вещество, обладающее противоопухолевым действием за счет стимуляции выделения цитокинов, таких как ФНО-альфа и интерферон-гамма. Ноулз и другие (Knowles et al.) сообщали, что уже 100 микромоль кверцетина вызывали полное ингибирование роста раковых клеток простаты (клеточная культура PC3-клеток) в гормонорезистентной стадии. Сур (Surh) выяснил, что вещества фенол 6-гинегрол и 6-парадол, содержащиеся  в имбире, обладают явно выраженным противоопухолевым эффектом. Лиу и другие (Liu et al.) доказали, что сапонин и гинзенозид  (Rg-3), полученные из азиатского имбиря, приводят к значительному уменьшению раковых клеток простаты, что связано со снижением уровня специфического антигена простаты и экспрессией андрогенного рецептора.

Более того, экстракты имбиря вызывали классический апоптоз посредством ингибирования активности регулятора апоптоза Bcl-2, а также значительно сокращали риск образования метастаз.

Игучи и его коллеги (Iguchi) также описали аналогичный мощный апоптический эффект экстракта серенои ползучий, что, по крайней мере частично, основано на  цитотоксических свойствах миристоленовой кислоты.

Curcumin complex состоит из куркумина, биоперина и ресвератрола, смешанных в определенных количествах. Куркумин – экстракт куркуминового корня – известен как ингибитор тирозинкиназы с доказанной эффективностью борьбы с раковыми клетками в целом и раковыми клетками простаты в частности. Подавляя факторы выживания клеток NF-kappaB и так называемую протеинкиназу В и влияя на факторы роста, куркумин может вмешиваться в клеточный цикл и, таким образом, ингибировать деление клеток и вызывать апоптоз.

Биоперин, или экстракт черного перца, известен, как ингибитор глюкуронидазы в желудочно-кишечном тракте и печени. Это вещество улучшает абсорбцию куркумина и его биологическую доступность в организме человека на более чем 2 000% без побочных эффектов. Ресвератрол содержится в винограде и является фитоалексином с явно выраженными антиоксидантными свойствами и способностью ингибировать рак. Даже при микромолярных концентрациях, это вещество ингибирует рост и индуцирует апоптоз в гормон-чувствительных клетках рака, а также в гормонорезистентных клетках рака простаты.  В частности, соединение ресвератрола и бета-ситостерола (главного компонента Prostasol) запускает процесс ингибирования роста рака, возможно, посредством индуцированного апоптоза, напрямую блокируя деление клеток.

Рис. 2: NK стимуляция у 14 пациентов с раком простаты на гормонорезистентной стадии, принимающих 15-20 мг\кг\в день BioBran в течение 6 недель.

*Weeks – недели, Increase in cell number – повышение числа клеток

Антиоксидативная\Ортомолекулярная терапия с IMUPROS

IMUPROS^ТМ  продается в Европе и Великобритании в качестве пищевой добавки. Он содержит антиоксидантную комбинацию витаминов и микроэлементов, а также запатентованную композицию генистеина, ликопина и галлат эпигаллокатехина. Производители заявляют, что активные компоненты препарата получены только из натуральных источников. Специальный процесс производства (оболочка лекарства с модифицированным высвобождением препарата) гарантирует, что активные компоненты не будут взаимодействовать друг с другом внутри капсулы. Определенные компоненты высвобождаются в разное время в желудочно-кишечном тракте, что обеспечивает свободную абсорбцию в кровь и способствует улучшенной биологической доступности. Селен и витамин Е – два важных компонента в этой комбинации. Селен активирует фазу 2 фермент глутатионпероксидазу в клетке, усиливая процесс устранения свободных кислородных радикалов.

Недавно опубликованные результаты исследования NPC в США показали заметное сокращение частоты рака простаты благодаря селену, принимаемому по 0.2 мг каждый день. Аналогичное действие было выявлено и в более ранних исследованиях, где селен сократил риск заболевания раком простаты примерно на 60%. Профилактическое влияние витамина Е было изучено в исследовании профилактики рака с помощью альфа-токоферола, бетакаротина. В этом исследовании принимали участие почти 30 000 мужчин в возрасте от 50 до 69 лет. Ежедневный прием 50 мг альфа-токоферола сократил случаи появления рака простаты на 32%, а смертность вследствие заболевания снизилась на 41%.  Однако эти результаты были получены от пациентов с низкой концентрацией селена в плазме крови, которые были курильщиками. Станет ли употребление селена и витамина Е преимуществом для мужчин, которые не курят и у которых уровень селена в плазме крови в норме, пока не ясно. Самое масштабное в мире исследование по вопросу профилактики рака простаты «SELECT», которое было запущено в августе 2001 года в США, должно развеять все сомнения на этот счет и доказать, что селен и витамин Е защищают от развития рака простаты. В исследовании примут участие 32 400 мужчин. Это будет двойное слепое рандомное исследование, в котором также будет группа, принимающая плацебо. Исследование продлится 12 лет.

Галлат эпигаллокатехина (EGCG), полифенол, содержащийся в зеленом чае, обладают более мощными антиоксидативными свойствами, чем витамин Е и С. Экспериментальные исследования показали, что EGCG может модулировать андрогенное действие, вступать в клеточный цикл в разные моменты и индуцировать апотпоз в гормон-чувствительных клетках рака, а также в гормонорезистентных клетках рака простаты. Более того, EGCG замедляет ангиогенез, снижая производство интерлейкина-8 и VE-кадерина. В опытах на животных также была доказана способность EGCG останавливать образование метастаз у особей с трансплантированным раком простаты. Ликопин, каратиноид, обладающий особенно мощным антиоксидативным влиянием, стал особенно популярен в последнее время при проведении профилактики рака простаты. Диета, богатая ликопином, снижает повреждение ДНК, вызванное оксидативным стрессом, и снижает уровень специфического антигена простаты примерно на 17% у пациентов с раком простаты.

IMUPROS^ТМ   не имеет побочных эффектов и хорошо переносится пациентами. В качестве дополнительного преимущества стоит отметить, что препарат позволяет заметно сократить ежедневное употребление таблеток или капсул. В то время как раньше пациенты были вынуждены принимать примерно 20-30 таблеток или капсул активных ингредиентов в день, теперь 3-6 таблеток препарата  IMUPROS^ТМ достаточно, чтобы обеспечить необходимую дозу активного ингредиента для комплементарной терапии.

Иммуннотерапия с BioBran и экстрактом омелы обыкновенной

Стимуляция специфических функций иммунной системы является стратегией лечения рака простаты. Экспериментальные исследования в активной и пассивной иммунотерапии, особенно применение так называемых вакцин  дендритных клеток, не только подтвердили основной теоретический подход, но и показали клинические результаты. Цель иммунологической терапии – улучшить иммунный ответ цитотоксических Т-клеток на рак простаты.

Арабиноксилан, иммуностимулятор BioBran, вызывает значительное повышение числа и активности Т-клеток и В-клеток, а также естественных клеток-киллеров (NK). Это было доказано и на экспериментах с животными и при исследовании пациентов с раком простаты (см. Рис. 2). Более того, BioBran повышает активность макрофагов, что приводит к последовательному повышению ФНО-альфа и интерлейкина-6.

Вследствие этой вызванной арабиноксиланом повышенной активности достигается улучшение иммунного ответа. 

Мы применяем BioBran для лечения пациентов с гормонорезистентной стадией развития рака простаты в дозах 15-30 мг\кг\в день не только в комбинации с вышеописанной фитотерапией, но и вместе с химиотерапией или лучевой терапией для улучшения работы механизмов иммунной защиты и для снижения побочных эффектов терапии. Однако на данный момент нет плацебо-контролируемых исследований по вопросу эффективности BioBran при раке простаты.

Введение экстракта омелы сегодня в онкологической практике является самой часто применяемой методикой лечения. В настоящее время используются стандартизированный экстракт омелы и препарат лектина. Терапия с применением экстракта омелы вызывает неспецифическую стимуляцию иммунной системы, активируя макрофаги, нейтрофилы, гранулоциты и NK-клетки, а также высвобождая ФНО-альфа, гранулоцито-макрофаго-колониестимулирующий фактор (ГМКСФ) и различные интерлейкины.  Кроме того, лектины омелы имеют определенный цитотоксический эффект, ингибируя синтез рибосомного белка. Наконец, лектины омелы повышают высвобождение бета-эндорфинов, что, возможно, является причиной улучшения общего самочувствия пациента (повышается аппетит, налаживается сон, снижаются боли, улучшается работоспособность). Хотя омела сама по себе не может понижать уровень специфического антигена простаты, можно предположить, что защитные функции иммунной системы и качество жизни пациентов с раком простаты могут быть улучшены.

Ретролективное когортное исследование 689 пациентов с раком молочной железы смогло выявить значительное сокращение опухоли и нарушений, вызванные терапией (напр., тошнота и рвота, слабость, потеря аппетита), а также отметить тенденцию к увеличению продолжительности жизни.

Рисунок 4а: Рентгеновский снимок грудной клетки одного и того же пациента до начала комплементарного лечения Prostasol, Curcumin complex, BioBran и IMUPROS^TM.

Рис. 4b: Год спустя после  комплементарного лечения Prostasol, Curcumin complex, BioBran и IMUPROS^TM. В ходе лечения признаки метастаз в костной ткани при сканировании с пирофосфатом технециума исчезли. Рис. 5а и 5b показывают остеосцинтиграмму другого пациента до и через год после лечения. Сегодня не обнаруживается никаких признаков метастаз в костной ткани.

Рис. 5а: Остеиосцинтиграмма того же пациента до лечения.     

Рис. 5b: Остеиосцинтиграмма того же пациента после лечения

                                                           Prostasol, Curcumin complex, BioBran и IMUPROS^TM.

 Алиментарные меры

По статистике, примерно 35-40% всех раковых заболеваний вызваны плохим или недостаточным питанием. Таким образом, консультации в области питания и образовательные меры, являются логической основной для профилактики рака в целом.

Часто рак простаты связывают со слишком большим количеством потребленных каждый день калорий и с ожирением. Это не только повышает риск развития заболевания, но и повышает коэффициент летального исхода от рака. У азиатских мужчин, например, случаев заболевания раком простаты меньше, чем у мужчин западных культур.  Похоже, что вегетарианцы также меньше страдают раком простаты. И представители азиатской культуры, и вегетарианцы употребляют меньше жиров и больше продуктов растительного происхождения, что является превентивной мерой. При лечении рака простаты это, определенно, может рассматриваться, как рекомендуемое диетическое условие. Роль жира в происхождении рака простаты остается противоречивым вопросом.  В частности, насыщенные жиры в мясе, молоке и сыре связывают с повышенным риском развития рака простаты. Повышение уровня тестостерона в крови вследствие употребления жира и его непосредственное воздействие на активность ядерных рецепторов в клетках простаты, вероятно, играет свою роль в этом процессе.

Арахидоновая кислота, линоленовая кислота и альфа-линоленовая кислота – это полинасыщенные жиры, которые содержатся в маргарине и растительных маслах. Они считаются возможными факторами риска развития рака простаты. В частности, арахидоновая кислота, омега-6 жирная кислота, представляет потенциальный риск из-за возможного перехода в форму 5-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (5-HETE) и 12-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (12-HETE). Эти биологически активные жиры стимулируют рост и выживаемость клеток рака простаты, а также повышают инвазивную способность этих клеток.

Переход от мясной, молочной и сырной диеты к, преимущественно, вегетарианскому столу может сократить уровень арахидоновой кислоты в крови на 80-90% за два-три месяца. Ограничение употребления молочных продуктов и снижение ежедневного употребления кальция также способствует снижению риска развития рака простаты. 

Не только разумное снижение  чрезмерного употребления калорий и сокращение пропорции животных жиров в диете важно для лечения рака простаты.  Не менее важно употреблять свежие овощи и фрукты в большом количестве. Хотя в целом доказательства защитных функций овощей и фруктов пока еще довольно слабы, недавнее многоцентровое исследование на 1600 пациентах показало, что фасоль, чечевица и соевые бобы, а также овощи желтого и оранжевого цвета обеспечивают защитный эффект при раке простаты.  

Возможно ли разработать конкретные «работающие» рекомендации относительно диеты для пациентов с раком простаты из того, что мы только что обсудили? Мы полагаем, что да, и рекомендуем нашим пациентам сократить общее потребление калорий и животных жиров. Более того, мы также рекомендуем ограничить потребление молочных продуктов и одновременно увеличить потребление овощей и фруктов.

Критическая оценка

Меры комплементарной терапии для пациентов с гормонорезистентной стадией рака простаты являются предметом противоречивых обсуждений среди урологов и онкологов. В первую очередь, так происходит потому, что определенные доказательства клинической эффективности многих методов лечения и препаратов, которые мы упоминали в данной статье, пока еще не доступны.

Фитотерапия с препаратами Prostasol и Curcumin complex, антиоксидантные и диетические меры, программа поддержки иммунной системы  не могут заменить признанные стандартные методы лечения рака простаты, в частности для пациентов с начальной стадией развития заболевания.

Однако, так как в настоящий момент нет эффективной стандартной терапии для лечения рака простаты на гормонорезистентной стадии, а предыдущий клинический опыт применения комплементарных методов привел к положительной  биохимической и клинической реакции у 2\3 пациентов, мы считаем, что введение мер комплементарной терапии полностью оправдано.

Сейчас перед нами стоит задача проведения контролируемых клинических исследований по изучению воздействия этих терапевтических мер, с учетом влияния на качество жизни и увеличения продолжительности жизни пациента.